胃癌根治术联合腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌的疗效与安全性评价

丁战伟，李志彬，郭银谋

商丘市第一人民医院1胃肠肝胆外一科，2肿瘤内科，河南 商丘4761000

胃癌是常见的消化系统肿瘤，由于国内早期胃癌筛查普及率低，仅10%的胃癌在早期可得到诊断[1]。进展期胃癌预后较差，据文献报道，进展期胃癌行D2根治术后，有69%～95%的患者会出现复发[2]，并且10%～46%的患者为腹腔种植转移复发[3]。因此，理论上通过消除腹腔内微小转移灶有机会改善患者预后。腹腔热灌注化疗（hyperthermic chemotherapy，PHC）可利用热力和药物产生的协同作用，提高肿瘤细胞膜的通透性，从而杀灭腹腔内播散的肿瘤细胞[4]。腹腔PHC 最初应用于腹膜原发肿瘤，近年来在卵巢癌、结直肠癌等易发生腹膜播散转移的肿瘤中广泛应用，疗效和安全性均得到临床研究肯定[5]。而胃癌腹腔PHC 治疗的相关研究报道较少。本研究拟回顾性分析60 例进展期胃癌患者的临床资料，评价胃癌根治术后行腹腔PHC 的疗效及安全性，为临床治疗进展期胃癌提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013 年1 月至2016 年12 月在商丘市第一人民医院治疗的进展期胃癌患者的病历资料。纳入标准：①接受胃癌D2根治术，术后病理结果为胃腺癌；②TNM 分期为Ⅲ期或Ⅳ期；③一般情况尚可，无影响生活的严重疾病。排除标准：①临床或随访资料不完整；②未完成术后同步放化疗疗程。根据纳入、排除标准，共纳入60 例进展期胃癌患者，按治疗方法的不同分为PHC 组（n=30）和对照组（n=30）。两组患者的各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

所有患者均接受标准的胃癌D2根治术，术后进行同步化疗，方案参照《胃癌诊疗规范（2011 年版）》[6]进行，具体如下：术后第1 天对胃癌原发部位高危复发区域和淋巴引流区域进行放射治疗，剂量为45.0 Gy，每次1.8 Gy，共25 次。术后第1 天化疗方案为氟尿嘧啶+奥沙利铂+四氢叶酸（FOLFOX）方案，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注，第1～5 天；奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，第1 天；四氢叶酸200 mg/m2静脉滴注，第1～5 天；4 周为1 个疗程，共6 个疗程。

PHC 组在手术关腹前放置PHC 治疗管，分别在术后第1 天、第3 天、第5 天应用热灌注治疗仪进行3 次腹腔PHC 治疗，术后第1、5 天灌注液由氟尿嘧啶0.75 g 溶于3000 ml 生理盐水制成，术后第3 天灌注液由奥沙利铂100 mg/m2溶于3000 ml生理盐水制成。灌注液预热至38 ℃，灌注流速200 ml/min，待患者适应后逐渐升温至43 ℃，维持90 min，治疗结束时腹腔内剩余灌注液约1000 ml，第4 次治疗后排尽。

1.3 观察指标

记录患者一般资料，入院时和疗程结束后谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、肌酐（creatinine，Cr）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）4 项生化指标结果，治疗过程中发生的不良反应或并发症。患者疗效评价采用《实体瘤疗效评价标准（1.1 版）——非靶病灶的评价》[7]，即：所有非靶病灶消失，且肿瘤标志物恢复正常为完全缓解（complete response，CR）；存在一个或多个非靶病灶和（或）肿瘤标志物持续高于正常值为未完全缓解/稳定（incomplete response/stable disease，IR/SD）；若出现一个或多个新病灶和（或）已有的非靶病灶明确进展为疾病进展（progressive disease，PD）。

1.4 随访方式

治疗结束后采用门诊和电话两种方式进行随访，3 年内每3 个月随访1 次，末次随访时间为2019年12 月。随访内容包括复发时间、复发部位、不良反应、并发症、死亡情况等。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）是指患者从接受治疗开始到疾病复发、转移的时间。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；等级资料的比较采用Wilcoxon 秩和检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，以Log-rank 检验比较生存情况；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

两组患者疗效比较，差异无统计学意义（Z=-0.664，P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的疗效[n（%）]

2.2 治疗前后生化指标的比较

入院时，两组患者血清ALT、TBil、Cr及BUN水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者4项指标均升高（P＜0.05），且PHC组患者Cr和BUN水平均高于对照组（P＜0.05）。（表3）

2.3 不良反应和并发症发生情况的比较

两组患者胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能减退、肺炎和肠梗阻发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

2.4 随访结果的比较

至随访结束，对照组平均随访时间28.4 个月（95%CI：27.849～29.042），3 年 无 进 展 生 存 率 为26.67%；PHC 组平均随访时间30.4 个月（95%CI：29.851～30.929），3 年 无 进 展 生 存 率 为39.07%。PHC 组患者无进展生存率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=25.864，P=0.000）。（图1）

表3 治疗前后两组患者生化指标的比较

表4 两组患者不良反应和并发症发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

胃癌是中国病死率最高的恶性肿瘤之一，仅次于肺癌和肝癌[1]。大量研究已证实，胃癌根治术后进行同步放化疗可以显著降低局部复发率。Nakagawa 等[8]研究报道，1098 例进展期胃癌患者接受D2根治术+同步放化疗后5 年共935 例复发，其中原发部位复发仅占23%，而远处转移和腹膜种植转移分别占41%和36%，提示腹膜种植转移应作为胃癌根治术后复发预防的重要方面。但腹腔PHC 在进展期胃癌腹腔播散转移患者中的疗效和安全性相关研究较少[9-10]。

图1 对照组（n=30）与PHC组（n=30）患者的无进展生存曲线

由于肿瘤细胞对热耐受程度差于正常细胞，当局部温度超过40 ℃时，肿瘤细胞膜通透性可明显增强，增加肿瘤细胞内药物浓度[11]。因此，通过腹腔PHC 使灌注药液循环，温热的抗肿瘤药物可充分均匀地接触腹膜和腹腔脏器，从而有效地杀死肿瘤细胞。另外，大量肿瘤细胞可以被灌注压力冲洗悬浮，随灌注液排出腹腔[12]。本研究中，由于所有患者均接受了D2根治术，所以近期疗效评价采用非靶病灶的评价标准。结果显示，两组患者疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这与Yan等[13]的研究结果类似。可能是由于腹腔播散病灶均较小，近期疗效不显著[14]。而随访结果显示，对照组和PHC 组患者3 年无进展生存率分别为26.67%和39.07%，差异有统计学意义（P＜0.01），提示胃癌根治术联合腹腔PHC 可以使进展期胃癌患者远期受益，这与Koemans 等[15]的研究结果类似。但这仍需进一步验证，原因有：①随访资料未完全明确患者复发部位，不能具体分析PHC 对腹腔播散转移复发的影响；②本研究病例数较少；③回顾性研究可能产生选择偏倚和回忆偏倚。

腹腔PHC 治疗应用多年，安全性较好[16-17]，未见严重不良反应和并发症报道。热灌注液在患者腹腔内提供恒定和持久的高浓度药物对腹腔脏器功能的影响也尚未见报道。本研究结果显示，治疗后PHC 组患者血清Cr、BUN 水平均高于对照组（P＜0.05）。提示腹腔PHC 可能会加重部分肾功能负担，血浆滤过率降低。临床医师在治疗过程中应注意观察患者耐受性和肾功能变化，避免全身毒性反应和严重并发症。本研究中，PHC 组患者治疗后血清Cr 最大值为197 μmol/L，17 例患者高于正常值，随访结果表明，13 例患者逐渐降低至120 μmol/L以下，4例患者仍保持在166～192 μmol/L，但未发现明显相关不良反应或并发症。从总体安全性上看，PHC 组患者胃肠道反应和骨髓抑制发生率虽略高于对照组，但差异均无统计学意义。因此，胃癌根治术联合腹腔PHC 对进展期胃癌患者的安全性仍有待多中心大样本研究。

综上所述，腹腔PHC 对进展期胃癌未见明显近期疗效，有可能提高患者3 年无进展生存率，但有待进一步验证；患者对腹腔PHC 总体耐受较好，治疗过程中应密切关注患者肾功能变化。