阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血浆γ-氨基丁酸、内皮素1水平与认知功能障碍的关系▲

陈 锋 苏 娴 陈 惠 王月宾 梁秋萍 吴 迪 严方涛 李 群

[四川省成都市第三人民医院1 呼吸与危重症医学科(成都市呼吸健康研究所)，2 耳鼻喉科，成都市 610031，电子邮箱：chenfeng7319@163.com]

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指睡眠时上气道部分或全部阻塞引起的呼吸暂停或低通气现象，主要症状有白天嗜睡、夜间觉醒，常伴有高碳酸血症及间歇性低氧血症[1]。近年来研究发现，OSAS可导致患者发生认知功能障碍(cognitive impairment，CI)，对患者记忆力、注意力、语言能力、信息处理能力及执行能力等造成不同程度的影响[2-3]。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)在睡眠、觉醒中有重要的调控作用，有研究显示，脑内氨基酸神经递质水平与其在血浆中水平有密切关系，可通过检测血浆中GABA水平反映其在脑组织中水平的变化[4]。内皮素1是重要的血管活性物质，在收缩气管、支气管及增殖血管平滑肌方面有强大作用，有学者认为其水平的升高与CI有关[5-6]。目前，关于OSAS患者血浆GABA、内皮素1水平与CI关系的研究较少。本研究通过检测OSAS患者血浆GABA、内皮素1水平，探讨两者与OSAS患者发生CI的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月至2019年9月本院收治的116例OSAS患者作为研究对象。根据是否发生CI，将OSAS患者分为有CI组和无CI组，各58例。其中CI组男性37例、女性21例，年龄22～58(42.73±11.22)岁，体质指数16～27 (21.52±6.53)kg/m2；无CI组男性37例、女性21例，年龄21～57(40.52±10.56)岁，体质指数16～27(22.63±6.24)kg/m2。OSAS的诊断符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)》[7]中的相关诊断标准；CI的诊断符合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》[8]中的相关标准。纳入标准：(1)根据临床表现及实验室检查确诊为OSAS者；(2)年龄在21～60岁之间；(3)临床资料完整；(4)依从性良好。排除标准：(1)合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等严重肺部疾病者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并心脑血管疾病者；(4)近期服用镇静、镇痛及抗心律失常等影响心肺功能类药物者；(5)CI病情严重不能配合治疗者。同时选取60例同期在我院体检的健康者作为对照组，其中男性35例、女性25例，年龄21～59 (40.12±9.87)岁，体质指数17～28(22.13±6.58)kg/m2。3组研究对象的性别、年龄、体质量指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经成都市第三人民医院伦理委员会批准通过，并取得所有受试者知情同意并签字，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 研究方法

1.2.1 样品采集及保存：采集研究对象空腹肘静脉血5 mL置于抗凝管中(OSAS患者在确诊次日采集，健康体检者在体检时采集)，4℃、2 000 r/min离心10 min，提取血浆，置于-80℃冰箱内保存备用。

1.2.2 血浆GABA、内皮素1水平的检测：采用酶联免疫吸附测定法检测各组研究对象血浆中的GABA、内皮素1水平，检测步骤严格按试剂盒操作说明书进行操作。其中人GABA酶联免疫吸附测定试剂盒(货号：69-98609)、人内皮素1 酶联免疫吸附测定试剂盒(货号：69-80220)均购自武汉默沙克生物科技有限公司；MODEL 550型酶标仪购自美国Bio-Rad公司。

1.2.3 认知功能评估：(1)采用简易精神状况评定(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表[9]对OSAS患者的认知功能进行评估。MMSE量表总分为30分，低于24分为异常，评分越低患者的CI越严重。(2)采用蒙特利尔认知功能评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA) 量表[10]对OSAS患者的认知功能进行评估，内容包括视空间、记忆力、执行功能、语言功能、命名、注意与计算、抽象思维、定向力等8个认知领域的11个检查项目，总分30分，低于26分为存在CI。

1.3 统计学分析 采用 SPSS 21.0进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验或t′检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验；采用Pearson法分析血浆GABA、内皮素1水平与MMSE评分及MoCA评分相关性；采用Logistic回归分析影响OSAS患者发生CI的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组研究对象血浆中GABA、内皮素1水平的比较 对照组、无CI组、有CI组血浆中的GABA水平依次降低，内皮素1水平依次升高(均P<0.05)。见表1。

表1 3组研究对象血浆GABA、 内皮素1水平的比较(x±s)

2.2 两组OSAS患者MMSE评分和MoCA评分的比较 有CI组OSAS患者的MMSE评分和MoCA评分均低于无CI组OSAS患者(均P<0.05)。见表2。

表2 两组OSAS患者MMSE评分 和MoCA评分的比较(x±s，分)

2.3 有CI组OSAS患者血浆GABA、内皮素1水平与MMSE评分、MoCA评分的相关性分析 有CI组OSAS患者血浆GABA水平与MMSE评分、MoCA评分均呈正相关，血浆内皮素1水平与MMSE评分、MoCA评分均呈负相关(均P<0.05)。见表3。

表3 有CI组OSAS患者血浆GABA、内皮素1水平 与MMSE评分、MoCA评分的相关性

2.4 影响OSAS患者发生CI的多因素Logistic回归分析 以OSAS患者是否发生CI为因变量(否=0，是=1)，以MMSE评分、MoCA评分、血浆GABA水平、血浆内皮素1水平为自变量(自变量均为连续变量)，纳入Logistic回归模型中进行分析。结果显示，低MMSE评分、低MoCA评分、低血浆GABA水平、高血浆内皮素1水平是影响OSAS患者发生CI的危险因素(均P<0.05)。见表4。

表4 影响OSAS患者发生CI的多因素回归分析

3 讨 论

流行病学研究发现，OSAS的发病率逐年升高，男性重度OSAS的发病率约为49.7%，女性的发病率约为23.4%[11]。另有研究发现，OSAS导致的CI发生率高达32%～100%，但具体机制尚不明确，部分学者认为OSAS会导致睡眠结构紊乱、慢性间歇低氧等的发生进而引起CI[12]。

GABA是重要的中枢神经系统抑制性神经递质，在大脑中与褪黑素、谷氨酸等神经递质相互影响，紧密联系，共同调节睡眠-觉醒行为[13]。相关研究证实，摄入适量外源性GABA有助于改善睡眠状态[14]。吴晓倩等[15]研究发现，丙泊酚可导致发育期大鼠远期CI组雄性SD大鼠海马组织中的谷氨酸、GABA水平升高。申雅恋等[16]研究表明，帕金森病伴中枢性疼痛患者的神经元GABA水平异常下调与睡眠障碍、焦虑、抑郁发生有关。王日华等[17]研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者夜间外周血GABA、褪黑素水平低于健康人群。本研究结果显示，对照组、无CI组、有CI组血浆中的GABA水平依次降低(均P<0.05)，提示有CI的OSAS患者血浆GABA呈现低表达水平，与上述王日华等[17]的研究结果相似。另外，刘屹等[18]研究发现，帕金森病伴轻度CI患者外周血GABA水平低于帕金森病无CI组患者和健康者，与帕金森病无CI患者相比，帕金森病伴轻度CI患者的MMSE评分、MoCA评分均降低。本研究结果显示，有CI组OSAS患者的MMSE评分及MoCA评分均低于无CI组(均P<0.05)，与上述研究结果相似，提示有CI 的OSAS患者的记忆力、定向力、执行功能、抽象思维等能力明显降低。

机体发生氧化应激反应时可生成大量内皮素1，内皮素1水平升高可引起细胞凋亡，也可加重炎症反应，从而加重脑损伤[19-20]。戈艳蕾等[21]研究发现，有CI者的血浆ET-l水平高于无CI的健康者。朱晓颖等[5]研究发现，慢性阻塞性肺疾病伴CI患者的血清内皮素1水平高于慢性阻塞性肺疾病认知功能正常者。孙建英等[22]研究表明，内皮素1 水平升高是老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征并发急性脑出血患者执行功能障碍的影响因素。董彬等[23]研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压性脑出血患者的血浆内皮素1水平高于单纯高血压性脑出血患者，且MMSE总分及洛文斯顿作业疗法认知评定量表总分均低于单纯高血压性脑出血患者。本研究结果显示，对照组、无CI组、有CI组的血浆内皮素1水平依次升高(均P<0.05)，提示血浆内皮素1水平与OSAS患者发生CI有关，可为评估OSAS患者是否发生CI提供一定的临床价值。本研究进一步分析发现，有CI组OSAS患者血浆GABA水平与MMSE评分、MoCA评分均呈正相关，血浆内皮素1水平与MMSE评分、MoCA评分均呈负相关，且低MMSE评分、低MoCA评分、低血浆GABA水平、高血浆内皮素1水平是OSAS患者发生CI的独立危险因素(均P<0.05)，提示血浆GABA、内皮素1水平可在一定程度上反映OSAS患者发生CI的情况，血浆GABA水平越低、内皮素1水平越高，OSAS患者发生CI的危险性越高。

综上所述，OSAS患者血浆中GABA呈低表达，内皮素1呈高表达，二者均与OSAS患者发生CI密切相关，可能参与OSAS患者CI的发生和发展，但其具体作用机制尚不明确，今后还有待进一步深入研究。