Th17/Treg细胞表达失衡与银屑病关系的研究进展

王 泳，赖胡榕，王庆志，晏 勇

(宜春学院 医学院，江西 宜春 336000)

银屑病，又名松皮癣、白疕，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，患病人数占全球人口的2%-4%，其发病机制复杂，受多因素影响，包括OS攻击、T细胞表达失调、遗传易感性以及复杂的细胞因子网络[1]。研究表明，辅助性T细胞17(T helper 17 cells，Th17)和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)与银屑病的发病关系密切，Th17细胞主要起介导炎症反应及自身免疫性疾病的发生的作用[2]，而Treg细胞起维持免疫耐受和防止自身免疫性疾病发生的作用，当Th17细胞和Treg细胞二者功能表达失衡，则会导致银屑病的发生率大大提高。银屑病累及人群较广，严重影响患者的生活质量，难以根治，因此探究银屑病的发病机制，研发新型、安全有效的治疗方法成为当下研究热点之一。有关研究发现，银屑病患者外周血中Th17、Treg细胞二者表达水平升高，Th17/Treg比值升高，阻断两者的产生途径，纠正Th17/Treg细胞表达失衡可对银屑病有较好的治疗效果[3]。可见在银屑病的发病过程中，Th17/Treg细胞表达失衡发挥着重要作用，现将相关的研究综述如下：

1 银屑病的发病机制

银屑病发病机制复杂，受环境、多基因遗传和免疫机制等多因素影响，目前认为它是一种炎症性皮肤病，由固有免疫和适应性免疫联合作用共同所致[4]。它主要表现为肉眼可见的红色或粉色的斑块、鳞屑，组织病理改变为表皮基底层角质形成细胞角化过度伴角化不全，真皮浅层炎性细胞浸润，乳头层毛细血管增生、扩张[5]。调查发现，银屑病患者Th17/Treg细胞表达失衡及其相关细胞因子水平异常，说明Th17/Treg细胞表达失衡在银屑病的发生与发展中起关键作用[6]。

在新发现的CD4+T淋巴细胞亚群中，对Th17、Treg细胞及其相关细胞因子与银屑病关系的研究备受重视。有研究发现，银屑病患者CD4+T淋巴细胞免疫功能异常，体内白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、IL-22、IL-23、肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor，TNF-a)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)和转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等促炎细胞因子异常分泌，释放的细胞因子可增强血管内皮生长因子的表达，并促进Th17细胞活化，降低Treg细胞活性，而活化的Th17细胞生成更多的IL-17，并促使生成更多的CC趋化因子配体20[chemokine (C-C motif) ligand 20，CCL20]、CXC趋化因子配体1[chemokine (C-X-C motif) ligand 1，CXCL1]、CXCL2、CXCL8及IL-8，从而募集更多的Th17细胞，这些Th17细胞聚集并过度分泌IL-17，这些IL-17通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和核因子KB(nuclear factor-kappa B，NF-KB)促进树突状细胞、单核细胞和成纤维细胞的活化，从而进一步活化中性粒细胞，使皮损中信号传导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)表达上调导致角质形成细胞数量增加，并造成皮损处炎性细胞浸润，最终导致银屑病的发生[1，4，7，8]。

2 Th17细胞通过分泌相关细胞因子促进银屑病的

发生与发展

2.1 Th17细胞的发现及其与银屑病发病的关系

2005年Harrington和Park等以小鼠为动物模型研究自身免疫性脑脊髓炎和胶原诱导性关节炎时发现了Th17细胞[9]。有研究报道，银屑病患者血清中Th17细胞相关细胞因子如IL-6、IL-17、IL-23水平均异常增高，且与银屑病皮损面积和严重程度指数(psoriasis activity and severity index，PASI)评分呈正相关，说明Th17细胞及其细胞因子在银屑病的发病中起着重要作用[10]。Th17细胞与Th1、Th2的CD4+T细胞亚群不同，其分化和发育调节机制较为独特，可诱发产生多种自身免疫性疾病[11]。此外，通过抑制Th17细胞的分化及其相关因子的调节作用对治疗咪喹莫特诱导的银屑病动物模型和银屑病患者都有显著疗效[12，13]。

2.2 Th17细胞相关因子在银屑病发病中的作用

Th17细胞以分泌IL-17为主，除此之外还分泌多种细胞因子如IL-22、IL-23、趋化因子受体及TNF-a等，其核内表达视黄酸相关孤儿受体γt(retinoic acid-related orphan receptor γt，RORγt)和信号传导及转录激活因子3，两者对Th17细胞的发育和相关细胞因子的产生极其重要[14]。

2.2.1 IL-17细胞因子家族与银屑病发病的关系

IL-17细胞因子家族包括IL-17A～IL-17F，它们分别与IL-17RA～IL-17RF5个受体相结合发挥效应[15]。IL-17除在上皮增生和血管内皮区的基底角朊细胞和基底上角质形成细胞免疫阳性外，在单核炎性浸润中也大量存在，而角质形成细胞是免疫系统和内皮细胞的组成部分，它作为抗原呈递给T淋巴细胞，在银屑病免疫发病机制所涉及通路的激活中起核心作用，进而说明Th17细胞与银屑病发病关系密切[16]。此外，IL-17A在银屑病的发病机制中起着重要作用，它可以通过下调人胰岛源性蛋白3a(islet-derived protein 3-alpha，REG3a)，抑制角质形成细胞分化并促进角质形成细胞增多，从而刺激角质形成细胞产生抗菌肽，吸引更多的炎症细胞浸润加重炎症反应[17]。

2.2.2 TGF-β、IL-6、IL-21和IL-23独立和相互作用与银屑病发病的关系

Th17细胞相关因子TGF-β、IL-6、IL-21和IL-23的独立效应和相互调节作用在Th17细胞的分化形成过程中起着积极的促进作用[18]。研究表明，TGF-β与低表达的IL-6共同作用可经信号转导及转录激活因子诱导Th17细胞分化[7]，Th17细胞通过分泌IL-17募集和激活嗜中性粒细胞，诱导T细胞活化[19]。活化的T细胞可浸润至表皮及真皮浅层，产生IFN-γ等细胞因子刺激角质形成细胞增生，角质形成细胞受刺激后进一步释放炎性细胞因子和趋化因子如IL-17、IL-22、IL-23、CXCL-1等，诱导免疫细胞的浸润，引发局部免疫反应，导致表皮细胞的增殖、分化异常[20]。IL-6和IL-21共同作用、维甲酸相关孤儿受体γt(ROR-γt)、STAT等细胞内信号与TGF-1等细胞外细胞因子共同作用，都能够诱导Th17细胞表达IL-23R，IL-23通过与IL-23R结合使活化的Th17细胞存活并增殖[18]。IL-23对Th17细胞的活化和分化作用也被称为IL-23/Th17炎症细胞轴，在银屑病发病中起着重要作用[21]。此外，IL-23具有促进Th17细胞增殖及维持其功能的作用，可通过诱导先天免疫细胞中的促炎细胞因子以及增强STAT3的活化，从而增强Th17应答[22]。

2.2.3 IL-22与银屑病发病的关系

Th17细胞分泌的细胞因子IL-22，作用与IL-10相近，能调控角质形成细胞的增殖与分化，诱导再生表皮的增生。IL-22还能上调β防卫素2、β防卫素3、S100A7、S100A8和S100A9等多种抗微生物肽的表达，从而提高银屑病患者的天然免疫力，减少皮肤感染。刘慧等[23]通过复方甘草酸苷治疗寻常性银屑病患者的结果发现Th17细胞及其细胞因子IL-22在银屑病的发生发展中可能起着重要作用。陈曦等[24]采用逆转录聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)技术对寻常型银屑病患者皮损和正常人皮肤中IL-22、IL-22R1、STAT3、c-myc的mRNA水平进行检测，推断IL-22可与KC的受体IL-22R1特异性结合，从而导致STAT3的磷酸化，产生过多的细胞周期调控因子c-myc，从而使KC的细胞周期发生改变以及棘细胞上层和颗粒层的异常增殖和角化不全，最终导致银屑病皮损的发生和加重。

以上对银屑病的相关研究结果显示，Th17细胞及其相关细胞因子在银屑病发病过程中发挥重要作用，近几年发现的IL-23/Th17炎症细胞轴，在银屑病发病机制学说中越来越受到关注，有希望成为一个新的突破口。

3 Treg细胞介导的免疫抑制功能受损在银屑病发病中的作用

3.1 Treg细胞的免疫学功能

1995年Sakaguchi等首次发现了CD4+CD25+调节性T细胞[25]，该细胞占外周血中CD4+T细胞数量的5%～10%，具有抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞活化和增殖的作用。在TGF-β诱导下，初始T细胞可以分化为高表达叉状头转录因子3(forkhead box protein 3，FoxP3)[26]并分泌白介素4、白介素10及TGF-β的Treg细胞，IL-10和TGF-β可通过抑制巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞的功能发挥免疫负调控作用。FoxP3特异表达于Treg细胞，对Treg细胞的发育和分化起重要调节作用，并能诱导细胞表达Treg细胞表面分子GITR、CD103和CTLA-4，是Treg细胞的标记物，可以反映Treg细胞的活化程度。Treg细胞可以抑制其他淋巴细胞的功能，从而最终抑制免疫反应、炎症以及组织破坏，其作用与Th17细胞的功能相反[27]。Treg细胞可以分为诱导细胞(iTreg)和自然细胞(tTreg)两种，iTreg主要分泌抑制性细胞因子IL-10和TGF-β1，而tTreg主要通过直接的细胞接触发挥抑制功能[28]。

3.2 Treg细胞与银屑病

陆家睛等[29]研究发现，寻常型银屑病患者外周血Treg细胞的比例显著低于正常对照组，病情缓解后，细胞及其比值降低，Treg细胞的抑制能力部分恢复，说明银屑病患者体内Treg细胞受损而数量减少，使其不能有效地抑制Th17相关细胞因子的异常表达，最终导致致病细胞总体功能占优势，而Treg细胞不能有效地发挥抑制免疫和免疫耐受的功能，从而加重银屑病病情。王忠永等[30]在利用阿维A治疗银屑病患者的临床实验中发现，阿维A可通过抑制Th17和IL-6的表达，并升高Treg及IL-10水平达到治疗银屑病的目的。此外，IL-23可促进Th17细胞的活化和分化，而Treg相关细胞因子IL-4可完全阻断IL-23的功能，进而抑制Th17细胞介导的炎症反应，使银屑病患者皮损得到明显改善[31]。上述研究表明，Treg细胞及其相关细胞因子在银屑病的发病机制中起着重要作用。Treg细胞及其相关细胞因子与银屑病关系可概括为：Treg细胞的数量显著减少或是功能明显降低，使其抑制效应淋巴细胞的增殖及免疫效应功能的作用减弱，从而导致炎症细胞的活化；或是由于自身所处环境的改变，如IL-6分泌过多而TGF-β过少，使Treg细胞转化为Th17细胞，从而削弱了其免疫抑制功能而导致效应T细胞数目显著增加，最终促进了银屑病的发生[32]。因此，通过增加Treg细胞数量或改变细胞所处环境，抑制Treg细胞向Th17细胞转化，可能在临床上给银屑病的治疗提供一个新的研究方向。

4 Th17、Treg细胞表达失衡与银屑病

当前的观点认为，银屑病是遗传背景和环境因素联合共同作用的结果，在这个过程中免疫失衡发挥着重要作用[33-36]。免疫失衡主要是由于CD4+T细胞中的Th17细胞在正向免疫调节中的作用增强，而Treg细胞在负向免疫调节中的作用减弱所造成的[34， 37， 38]。

研究表明，Th17细胞和Treg细胞在功能上的相互拮抗对维持机体免疫平衡具有重要的作用，Th17/Treg细胞失衡可以诱发多种自身免疫性疾病，因此Th17/Treg细胞很可能是银屑病一个潜在的治疗靶点[39]。初始CD4+T细胞在不同的条件下会转化为不同亚型的效应T细胞，通过研究某些细胞信号分子对Th17/Treg平衡的调节作用陈瑞林等[40]发现，IL-6与低水平转化生长因子(TGF-β1)的共同作用能够促使转录因子维A酸相关孤独受体γt(RORγt)表达增加并有利于Th17的进一步分化，而高浓度的TGF-β1则能够诱发FoxP3表达增加并诱导Treg细胞的进一步分化。在只存在TGF-β的状况下，初始T淋巴细胞不会向Th17细胞转化，而是会向Treg细胞转化[41]。Th17和Treg细胞可能通过与FoxP3和RORγt的拮抗竞争而相互作用，在Th17细胞和Treg细胞的前体细胞中，FoxP3能够抑制RORγt的转录激活，从而促进Treg细胞的增殖，但这种抑制作用在IL-6存在时可以被消除，转而促进Th17细胞的分化[38]。

王惠琳等[42]研究表明，在寻常性银屑病患者外周血中，Th17细胞的比例、Th17/Treg的比例以及IL-17的水平均明显高于健康对照组，而Treg细胞比例、TGF-β1水平明显低于健康对照组；经过窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗后的外周血中，Th17细胞数量、Th17/Treg比例以及IL-17水平均显著低于治疗前，而Treg细胞数量和TGF-β1水平明显高于治疗前，得出NB-UVB治疗可能通过调节Th17、Treg细胞及其细胞因子表达来治疗寻常性银屑病。此外，王媛等[43]利用流式检测银屑病患者外周血CD4+T细胞中Th17和Treg细胞的比例，ELISA测定细胞上清中IL-17、IL-6、IL-10和TGF-β的含量，证实脂肪因子能够提高Th17细胞的水平并促进相关细胞因子的分泌，同时抑制Treg细胞水平及其相关细胞因子的分泌，进而参与银屑病的发生发展。另有研究发现，上调FoxP3、下调RORγt的表达，可抑制Th17细胞分化并恢复Treg细胞的免疫功能，改善Th17/Treg细胞失衡从而发挥治疗银屑病的作用[44]。综上研究得出，Th17细胞和Treg细胞二者相互拮抗，RORγt是Th17细胞分化过程中的特异性转录因子， FoxP3是Treg细胞分化过程中的特异性转录因子，当Th17细胞比例升高或是Treg细胞数量降低则会诱发免疫失衡导致银屑病的发生，可见，Th17、Treg细胞表达失衡与银屑病的发生发展密切相关。

5 小结与展望

研究证实，Th17/Treg细胞比例失衡会打破正常的免疫平衡状态，导致多种免疫性疾病的发生，说明Th17/Treg失衡在自身免疫性疾病中起着重要的作用[45]。银屑病作为一种T细胞介导的慢性免疫性皮肤疾病，Th17细胞在正向免疫调节中的作用增强或者Treg细胞在负向免疫调节中的作用减弱都会导致银屑病的发病率大大提高。Th17细胞比例升高，Treg细胞比例降低，或是Th17/Treg比值升高，都会诱发银屑病发生或导致银屑病病情加重。RORγt、FoxP3分别作为Th17、Treg细胞分化的特异性转录因子，在IL-12、IL-4、IL-6和IL-21参与下可调节Th17、Treg细胞分化使二者之间相互转化。综合最新研究发现，探讨Th17与Treg细胞之间的相互关系在银屑病发病机制中的作用以及Th17和Treg细胞的相互调节机制，可能在临床上为银屑病提供新的有效的治疗靶点，但需进一步研究证实。