呼吸道症状首发的嗜酸性肉芽肿性血管炎八例临床分析

吴迪，李秋文，孟琳非，酆孟洁

南方科技大学第一附属医院，暨南大学第二临床医学院，深圳市人民医院呼吸与危重症医学科，深圳市呼吸疾病研究所，广东 深圳 518020

嗜酸性肉芽肿性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiities，EGPA)是累及全身中小动静脉的系统性血管炎，既往患者出现多系统严重受累时方被诊断。近年来，随着临床医生对该病诊断意识的提高，更多EGPA患者在疾病早期被诊断，而呼吸科则可能是患者最早就诊的科室。本文旨在探讨以呼吸道症状首发的EGPA患者的临床、影像和病理特点，以提高早期诊断水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年1～12月深圳市人民医院呼吸与危重症医学科新确诊的8例以呼吸道症状首发的EGPA患者。所有患者均符合1990年美国风湿病学会制定的EGPA诊断标准[1]：(1)哮喘；(2)外周血嗜酸粒细胞增多＞10%；(3)单发性或多发性单神经病变或多神经病变；(4)游走性或一过性肺浸润影；(5)鼻窦炎；(6)病理示血管外嗜酸粒细胞浸润。符合4条及4条以上可确诊。

1.2 方法 回顾性分析8例患者的临床资料，总结其临床特点、实验室检查、影像学、及病理特点并复习相关文献。

2 结果

2.1 一般情况 男性7例，女性1例，年龄28～70岁，平均(47.75±13.72)岁。从发病到确诊的间隔时间为1个月～30年。平均住院次数2.88次。

2.2 初诊情况 初诊为支气管哮喘4例(50.0%)、肺部感染2例(25.0%)、咳嗽变异性哮喘1例(12.5%)、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(ACO)1例(12.5%)。

2.3 临床表现 8例患者均以呼吸道症状为首发表现，气喘5例(62.5%)，咳嗽咳痰3例(37.5%)，合并过敏性鼻炎3例(37.5%)，鼻窦炎6例(75.0%)。肌电图证实周围神经受累7例(87.5%)，均无中枢神经系统受累。累及皮肤5例(62.5%)，表现为局部皮肤坏死和皮疹，合并腹痛、腹泻2例(25.0%)。

2.4 实验室检查 8例患者血Eos均升高，平均(1.87±1.29)×109/L[正常值(0～0.50)×109/L]；诱导痰Eos升高7例，中性粒细胞升高1例；合并囊虫蚴抗体阳性1例；超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高3例，平均69.21 g/L(正常值＜5 g/L)；真菌1-3-β-D葡萄糖测定试验(G试验)示4例＜10 pg/mL，2例＞100 pg/mL，2例介于10～100 pg/mL；呼出一氧化氮(FeNO)升高5例，最高达269 ppb(正常值＜25 ppb)；外周血免疫球蛋白IgE升高6例，最高1 145 IU/mL(合并ABPA)，平均值(470.06±298.45)IU/mL；2例行骨髓涂片示嗜酸粒细胞升高，分别为30%、31%(正常值＜5%)。

2.5 肺功能及心脏彩超检查 肺通气功能正常3例，限制性、阻塞性和混合性通气功能障碍各有1例、2例和2例。5例行肺弥散功能检查，弥散功能正常1例，肺弥散功能轻度降低3例，重度降低1例。2例行乙酰甲胆碱支气管激发试验均为阳性。6例行支气管舒张试验，3例阳性。6例行心脏彩超检查，2例正常，肺动脉收缩压增高(54 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)伴瓣膜轻度返流1例，二尖瓣前叶脱垂伴瓣膜返流1例，瓣膜返流1例，左心扩大但心功能正常1例。

2.6 肺及鼻窦部CT表现 肺部CT(图1)出现支气管扩张并感染3例(37.5%)，磨玻璃影2例(25.0%)，树芽征1例(12.5%)，合并粘液栓形成2例。慢性支气管炎和肺气肿1例(12.5%)。鼻窦CT显示6例有全组副鼻窦炎，1例合并真菌性鼻窦炎。

图1胸部CT

2.7 病理结果 组织来源于肺7例、支气管3例、肠黏膜3例、胃黏膜2例、皮肤1例。7例肺组织均有嗜酸粒细胞浸润(图2)。嗜酸粒细胞浸润可见于支气管黏膜(2/3)，肠黏膜(1/3)，胃黏膜(1/2)，1例皮肤活检提示血管炎合并肉芽肿。

2.8 治疗及预后 FFS(five-factor score，FFS，五因素评分)=0分6例(62.5%)、FFS=1分2例(25%)。FFS=0分患者单用激素治疗3例、激素联合环磷酰胺治疗2例、激素联合伊曲康唑治疗1例(合并ABPA)。FFS=1分均采用激素联合环磷酰胺治疗，其中1例合并ABPA加用伏立康唑。目前患者均在随访中，2例FFS评分=0分在激素减量至15～20 mg时出现胸闷、气促，加用环磷酰胺治疗。

图2肺部组织病理(H&E染色×600)

3 讨论

EGPA属于ANCA相关血管炎(AAV)，但其ANCA阳性率仅为40%～60%[2]。若临床处于前驱期或嗜酸细胞浸润期，可能尚未进展至血管炎期，ANCA阳性率可能会更低。2017年我院呼吸与危重症医学科新诊断的8例EGPA患者中ANCA均为阴性，也佐证了这一观点。文献报道，多数早期EGPA患者仅表现为气道高反应性、过敏性鼻炎、鼻窦炎甚至是鼻息肉[3-5]。鼻窦CT证实7例患者存在鼻窦炎，仅3例患者有鼻部症状，不除外嗜酸粒细胞性黏蛋白性鼻-鼻窦炎[6]，而非细菌或真菌本身所致慢性炎症。因此，应注意早期EGPA患者鼻部症状的不典型性，怀疑EGPA的患者应常规行鼻窦CT明确是否存在鼻窦炎。

70%～90%的EGPA患者可出现神经系统的损害[7]，是系统性血管炎的早期表现之一。外周神经病变是EGPA血管炎期最重要的临床表现之一，可累及运动及感觉神经。本组患者7例行肌电图检查，均发现存在单发或多发的神经炎，仅1例患者出现肢端麻木等临床表现，提示早期行肌电图检查的重要性。

文献报道EGPA心脏受累者占62%[8]，心脏受累提示预后不良[9]，是EGPA首要死因，但仅26%的患者有临床症状。心脏磁共振成像(CMR)可评估心肌、瓣膜、冠状动脉、心包以及心脏结构和功能[10-11]，比基础心脏检查(胸部影像学、心电图、经胸超声心动图)更容易发现心脏受累[12]。本组患者因均未行心脏核磁检查故无法准确判断是否存在心脏受累。

文献报道肾脏受累多见于ANCA阳性的EGPA患者[13]，本组病例均未发现肾脏受累，推测ANCA检测阳性率与疾病本身特点及分期有关。EGPA典型病程一般分为3期：①前驱期：以呼吸道高敏状态为主的变应性表现，如过敏性鼻炎、哮喘等。②嗜酸性粒胞浸润期：以受累组织或器官嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成为主要特征。③血管炎期：病变主要累及肺、神经、心、肾等器官。嗜酸性粒细胞增多、浸润期及血管炎期可单独存在[14]，也可以重叠，但并非所有患者均会出现三个分期。以呼吸道症状首发的这类患者是否为EGPA的某一特殊表型有待进一步的研究验证。

有诊断意义的病理改变为坏死性血管炎、伴周围组织嗜酸性粒细胞浸润和血管外肉芽肿。本组患者病理未见到上述三种病理改变共存，与文献报道一致[15]。血管炎及血管外嗜酸性粒细胞浸润可见于约60%的EGPA患者，血管炎主要累及中小血管(特别是小动脉)，可能不与肉芽肿或嗜酸性粒细胞浸润合并[10，16]。血管外肉芽肿则见于不足1/3的患者[13，17]。此外，患者疾病活动性、活检前是否应用激素及免疫抑制剂，活检部位的选择等均可能影响病理的阳性率[18]。文献报道皮肤活检的阳性率较高[19]，本组1例皮疹活检提示血管炎与肉芽肿，也佐证了这一观点。

治疗方面，目前多推荐5因素评分标准(FFS)来决定初始治疗方案[7]：FFS=0分推荐初始糖皮质激素单药治疗，FFS≥1分推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。本研究中FFS=0分的患者有2例因激素减量出现不适而加用免疫抑制剂，其余FFS=0分患者均单用激素治疗，效果明显。目前患者均在随访中，8例患者均临床出现缓解。

总之，呼吸科医生对于哮喘合并嗜酸性粒细胞增高的患者需警惕EGPA的可能，将EGPA纳入嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断。积极完善肌电图、心脏核磁及鼻窦CT及组织活检等多种检查手段尽早明确诊断。此外，由于EGPA可累及多个器官多学科合作诊治(MDT)在疾病诊断及管理中也显得尤为重要。