曲妥珠单抗相关不良反应的监测及防治研究进展

毕亮亮， 韩若凌， 焦子义

(1.河北医科大学第四医院，河北 石家庄 050000；2.河北大学附属医院，河北 保定 071000)

曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名赫赛汀，herceptin)是一种能够识别人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的人源化单克隆抗体。通过与肿瘤细胞膜上HER-2癌基因表达产物P185蛋白特异性结合，产生抗肿瘤活性[1]。目前，曲妥珠单抗1年治疗方案已成为HER-2阳性早期乳腺癌的国际标准治疗[2]。但近年来，随着临床应用时间的延长和研究的深入，其引发的不良反应也越来越受到人们的关注，相关文献报道屡见不鲜。为了给曲妥珠单抗的安全使用提供参考，本文就曲妥珠单抗相关不良反应的类型、监测手段和防治措施等进行了综述。

1 心脏毒性

1.1 曲妥珠单抗致心脏毒性的临床表现及判定标准

曲妥珠单抗诱导的心脏毒性主要表现为无症状性左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低、ST-T改变、心律失常、胸痛及充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)等，其中，以无症状性LVEF降低最常见[3]。与蒽环类药物所致心肌损伤不同，曲妥珠单抗介导的心脏损伤多为可逆的，患者停药后，其心脏功能可逐渐恢复[4]。鉴于不同临床试验有关心脏毒性的判断标准不尽相同，美国心脏评估委员会专门定义了心脏毒性的诊断标准[5]：(1)以LVEF降低为特征的心肌病变。(2)症状性CHF。(3)出现CHF的相关体征，S3奔马律和(或)心动过速。(4)LVEF较基线降低至少5%致绝对值<55%，伴有CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%致绝对值<55%，不伴有CHF的症状或体征。以上4项中，有1项符合即可诊断为心脏毒性。

1.2 曲妥珠单抗致心脏毒性的监测

1.2.1 心电图

曾慧等[6]研究发现：在接受曲妥珠单抗治疗的98例HER-2阳性乳腺癌患者中，约40%的患者出现了心电图的异常改变，表现为：频发房性早搏、窦性心动过速、轻度ST-T改变等。但停药1个月后，大部分患者(约98%)心电图恢复正常。此外，有研究[7]指出：心电图异常次数越多，其后出现心脏毒性事件的可能性越大，在出现5次以上(包括5次)的心电图异常患者中，其预测心脏毒性的特异性高达83%。另外，对于单纯的非特异性ST-T改变，虽然大部分观点认为其没有太大临床意义，但在肿瘤患者这个特殊人群中，非特异性ST-T改变很有可能是心肌损伤的早期预警信号。

1.2.2 超声心动图

早期实验研究多数采用了超声心动图作为心脏毒性的主要监测手段，并通过传统指标LVEF值的变化指导临床安全用药[8]。然而，随着临床研究的深入，超声技术的发展，研究人员意识到：仅仅凭借LVEF值的变化评价心脏毒性存在一定的局限性，其不能早期发现心脏损害，一旦出现LVEF的明显下降，心功能的损害往往难以逆转。在心血管疾病中，由于心脏舒张功能的紊乱往往先于收缩功能的紊乱，故左室舒张功能(left ventricular diastolic function, LVDF)指标具有发现早期心脏毒性的潜力。有研究[9]指出，二尖瓣舒张早期前向血流频谱(E)与二尖瓣环组织多普勒舒张早期峰值速度(Em)的比值(E/Em)与评价左心室舒张功能的金指标心导管技术具有良好的相关性。美国超声心动图学会已将E/Em作为评估左心室充盈压的最佳超声指标，正常人E/Em<8；E/Em>15是充血性心力衰竭患者独立的预测因子。杨菲等[10]研究显示，靶向治疗后乳腺癌患者E/Em有增高趋势，且均>8，提示左心舒张功能早期受损；Cao等[11]研究也指出对于曲妥珠单抗与放疗合并使用引起的急性心脏毒性的敏感性，LVDF更优于LVEF指标。

在监测手段上，二维斑点追踪超声心动图作为近年来发展起来的一项新技术，通过应变、应变率等指标的变化用于评价心脏整体和局部功能，现已逐步应用到临床实践中。其中基于斑点追踪的左室整体纵向应变(left ventricle global longitudinal strain, LVGLS)被指出是更为敏感的评价收缩功能的指标[12]。研究[13]显示，在使用曲妥珠单抗治疗最早7d后，LVGLS即开始下降；且靶向治疗周期越长，LVGLS下降越明显[14]。此外，斑点追踪技术还可用于评估结构复杂的右心室功能改变。Arciniegas等[15]首次报道了将左室和右室GLS测量相结合来预测蒽环类-曲妥珠单抗治疗所致心脏毒性的研究，结论指出：斑点追踪可作为较早发现亚临床曲妥珠单抗相关心脏毒性的监测技术。另外，心室功能异常改变的同时，心房功能也会发生变化，借助斑点追踪技术还可评估心房的三大机械应变功能(即储器功能、通道功能和辅泵功能)的改变情况[16]，具有重要的临床价值。

近年来，实时三维超声心动图以及三维斑点追踪技术因其立体空间的真实性和较高的精确性及重复性，也逐步应用到临床研究中。从三维整体面积应变与抗肿瘤药物累积剂量的相关性[17]、不同阶段心力衰竭患者的三维及三维应变改变情况[18]等诸多方面反映抗肿瘤治疗所引起的心功能损伤，为二级预防的早期启动，最大限度地保留患者心功能方面提供了重要参考。

1.2.3 生物标志物

关于心脏毒性的实验室监测指标主要为血清心肌酶含量和肌钙蛋白水平。需要注意的是血清心肌酶水平存在较为明显的时效性[19]，因此测量时间的把握十分关键。肌钙蛋白被认为是左室收缩功能不全的早期预测指标。Cardinale等[20]研究认为肌钙蛋白I(TnI)能够预测曲妥珠单抗诱导的心脏毒性，此外，他们发现TnI升高还是独立的不良预后指标，能够发现虽然接受抗心力衰竭治疗却仍较难恢复的患者。而对于肌钙蛋白T(TnT)、B型利钠肽(BNP)以及C反应蛋白等生物标志物，近期研究[21]发现，心肌应变成像显示亚临床的心功能下降已经发生，但上述指标却仍未升高，因此研究者认为它们在确证心脏毒性发生的意义可能要大于预测心脏毒性发生的意义。

1.2.4 其他技术

放射性核素心肌显像可以评估局部室壁运动和舒张功能，LVEF的测量具有更好的重复性及精细性，且与三维成像结果具有更强的相关性[22]，但是需要放射性接触，且空间分辨率低，限制了该技术在临床的推广应用。心脏磁共振成像因其精确性及可重复性高的优势是目前无创评价左室容积和收缩功能的最佳技术，但价格因素限制了该技术的临床应用。心内膜心肌活检技术能够提供心脏毒性的组织学证据，但因其有创、操作及结果解释和只能监测小样本组织等缺点目前在中国还不适宜进行。此外，基因测序技术的发展可能会在将来给曲妥珠单抗相关心脏毒性的早期发现和干预研究带来新的突破。

1.3 曲妥珠单抗致心脏毒性的防治

应用曲妥珠单抗靶向治疗时，应尽量避免与蒽环类药物联用，如果需要同时接受蒽环类药物治疗，可选用蒽环类药物脂质体，这样既能增加抗肿瘤疗效又能降低不良反应发生率[23]。另外，有研究[24]显示，曲妥珠单抗1年治疗方案在无病生存率和总生存收益率方面较2年方案更优，因此，在保证患者最大受益的前提下，缩短用药周期值得关注。

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2019年版)中指出：应用曲妥珠单抗治疗期间，应每3个月监测1次LVEF。若患者出现无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6～8周1次)，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：(1)LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%；(2)LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降≥10%；(3)如4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗；(4)LVEF持续下降(大于8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

针对曲妥珠单抗相关心脏毒性反应，可根据心功能分级指导原则及时处理：(1)对于轻度舒张性心功能不全的患者，可采用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和利尿剂治疗，对于中、重度心力衰竭患者可用地高辛治疗；(2)对于收缩性心功能不全的患者，利尿剂和硝酸酯类是有症状患者的首选药物，也可选用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗[25]。

2 血液/骨髓抑制不良反应

血液/骨髓抑制是曲妥珠单抗引起的较为常见的不良反应之一，主要类型包括白细胞减少、中性粒细胞减少、红细胞减少和血小板减少等；除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染和发热性中性粒细胞减少症[26]。一项针对曲妥珠单抗治疗HER-2阳性晚期胃癌所致不良反应的Meta分析指出：发生血液/骨髓抑制不良反应的概率是未使用者的1.61倍[27]。但多数情况下，应用集落刺激因子可以有效控制血液/骨髓抑制不良反应，而不中断曲妥珠单抗的治疗[27]。

3 输注反应

首次输注曲妥珠单抗时，大约有40%的患者会出现不同程度的输注反应，最常见的表现是寒战和发热，也可出现恶心、呕吐、头痛、眩晕等症状，严重时可表现为呼吸困难、显著低血压、胸闷、支气管痉挛、心动过速等。上述症状多发生在输注过程中或24 h内[28]。合理选用输注设备、严格控制输注速度是预防输注反应发生的必要措施[29]。此外，有研究[28]指出：在输注前，预先给予甲基强的松龙、地塞米松、氯苯那敏等药物可降低输注反应的发生率。对于轻度的输注反应，可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶等药物处理，酌情减慢或不减慢输注速度；而对于严重反应者，则应立即停止曲妥珠单抗的输注，迅速对症处理(如肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧等)，并对患者进行持续监护，直至症状完全消失[30]。

4 胃肠道反应

胃肠道反应可表现为食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、胃炎等，其中以食欲下降和腹泻最为常见，且症状均相对较轻[31]。用药期间患者一旦出现腹泻，应首先排除感染的原因。对于轻度腹泻可采用复方苯乙哌啶和洛哌丁胺等药物对症治疗；而对于中重度腹泻则应住院治疗和静脉补液[32]；此外，还需注意腹泻的伴发症状及其严重程度(如体力状态、脱水等)[33]。针对呕吐不良反应，CSCO指南中指出可于治疗前和治疗期间应用选择性5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼、格雷司琼、帕洛诺司琼任选一种)或地塞米松或甲氧氯普胺(胃复安)或奋乃静等药物来预防急性或延迟性呕吐的发生。

5 呼吸系统不良反应

曲妥珠单抗致呼吸系统不良反应常常在首次给药后或治疗6周以上出现，可表现为间质性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非心源性肺水肿、胸腔积液等，发生率为0.4%～0.6%[34]。首次输注后短时间内出现的呼吸系统症状，根据不良反应时间关联性原则同时结合曲妥珠单抗说明书,较易判断；而对于既往输注过曲妥珠单抗的患者，后期出现的肺部症状，但又无相关感染体征，抗菌药物治疗后未见好转时，要考虑到该药物引起的肺毒性可能[35]。胸部放射检查(如X线、CT等影像技术)不仅可以用于诊断肺部异常改变，还可判断其严重程度，评估治疗效果[34]。对于呼吸系统不良反应，大多数患者在给予甲泼尼龙或泼尼松等糖皮质激素治疗后，症状能够迅速得到缓解。但也有患者因呼吸衰竭而死亡的报道[36]，因此对于年龄偏大、需联合化疗药物使用时或既往存在肺部、心脏基础疾病的患者应慎用曲妥珠单抗。

6 肝毒性

曲妥珠单抗引起的肝毒性事件并不常见，既往使用过易致肝损伤的药物可能是其诱发肝毒性的因素之一[37]。肝毒性主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、胆红素和碱性磷酸酶等肝功能指标不同程度的升高；且用药早期即可出现，以3～4级肝损伤为主；恢复周期较长，一般为2周至4个月不等[38]。因此临床用药物前需注意患者基线时的肝功能信息以及详细的既往史(如用药史、乙醇滥用史和肝炎感染筛查结果等)；用药期间，尤其是首次用药时，应提高监测频率，密切注意其肝毒性风险；一旦患者出现明显的肝功能异常，应予以停药或调整给药剂量，并酌情应用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等护肝药物。总之，关注患者病史及用药史并定期监测肝功能是尽早确定肝毒性及避免严重并发症的有效措施之一。

7 小结

综上所述，曲妥珠单抗是一种疗效确切的靶向抗肿瘤药物，和其他药物一样，也存在不良反应，其中以心脏毒性最为主要。斑点追踪超声心动图新技术为早期发现和预测心脏毒性发挥了重要的作用。其他不良反应如血液/骨髓抑制、输注反应和胃肠道反应较常见，而肝、肺毒性发生概率相对较低。治疗前的全面评估、治疗期间的严密监测、监测手段的合理选择以及用药前的预处理和不良反应的合理应对是治疗得以顺利进行的根本保证。今后应继续深入研究发现更高效的监测技术和更合理的防治措施，降低不良反应的发生概率和严重程度，使患者最大限度地获益于曲妥珠单抗的治疗。