具有抗肿瘤活性环金属铂自组装超分子研究进展

黄 翔，吕 涛，肖亚宝，丁宝月，寿炎祺，敖 雷

（1.嘉兴学院，浙江 嘉兴 314001；2.浙江泰利森药业有限公司，浙江 嘉兴 314300）

根据国家癌症中心2018年发布的最新癌症统计数据显示（数据一般滞后3年），恶性肿瘤死亡占我国全部死因约24%，且近年来癌症造成的发病死亡均呈持续上升态势，每年治疗恶性肿瘤产生的医疗费用超过2200亿，防控形势异常严峻[1]。

目前化学药物治疗恶性肿瘤仍然是极其重要的治疗方法，但传统的化疗药物存在着靶向性低、毒副作用大、容易产生耐药性等缺点，极大地限制了它们抗癌功效的发挥。因此为了提高肿瘤病人的生存质量，研究新型的抗肿瘤分子以及新颖的功能化的药物递送体系对于提高抗癌药物的靶向性、降低毒副作用、增强抗癌药物的生物利用率显得尤为迫切，而且具有重要的研究价值。

超分子[2-3]与自组装领域继1987年[4-6]和2016年[7-9]获得诺贝尔化学奖之后，已成为当前国际跨学科的前沿热点研究领域，该领域是连接化学和生命科学的桥梁[10]，如果将超分子自组装与传统化疗方法相结合，可以有效解决传统化学治疗在临床应用上的一些缺点。

1 概况

金属超分子自组装系统的设计和开发已产生具有丰富多样化特性以及众多的构造类型并具有潜在的应用价值。而具有生物医药学应用的金属超分子自组装体系的研究是一个新兴的研究领域。已有由不同金属离子主体和各种多齿配基的客体构成的超分子物及其生物活性研究报道，在许多报道中，金属超分子体系多应用于药物递送或生物学检测[11-17]。

而关注于具有抗癌活性的含金属铂并可自组装的超分子的研究工作则非常少见，本文目的是要介绍已报道的含金属铂可自组装的超分子结构的主要特点及其相关的抗肿瘤活性的潜在应用，可能有助于帮助化学家扩大超分子不同结构体系的应用范围，并为后期抗肿瘤超分子化合物的研究提供一定的理论依据。

2 环金属铂自组装超分子抗肿瘤活性研究

2.1 [3+3]构型

超分子[Pt3L3]6+六角形组装体是由三个Pt（IV）前体和三个双齿含金属铂配体自组装构成的。在细胞内环境中该六角形超分子组装体还原Pt（IV）前体生成三个当量的顺铂。六角超分子在一些对顺铂敏感或耐药的癌细胞系中检测了抗增殖作用，表现出比顺铂更强的细胞毒性作用。研究机理表明还原Pt（IV）组装体生成的顺铂在细胞内释放，该方式通过造成DNA损伤诱导细胞凋亡。通过定量胞内Pt的含量，与游离的顺铂相比，六角超分子组装体具有较高的细胞摄取效率[18]。

利用主体 Pt（II）与硼亚甲基二吡咯（BODIPY）基二齿配体，通过共聚焦显微镜发现形成的三角形荧光超分子组装体具有潜在的细胞内可视化作用，以及会在光动力疗法（PDT）和化学疗法中共同发挥抗癌作用。形成的三角形金属环表现出较强的对HeLa细胞的抗癌活性，这归功于主体Pt（II）固有的化学治疗的特性。通过诱导光动力疗法（PDT）的方式抗癌活性可以进一步增强，这是结合了BODIPY荧光团的光动力试剂的特性。同时使用两种方法还克服了耐药性，增强了对顺铂耐药的A2780 cis细胞系的细胞毒性。该研究通过利用具有抗肿瘤化学治疗作用的铂作为受体，可用作成像探针和光敏剂的BODIPY作为供体，开发多组分自组装成为超分子金属环形成有效的诊断治疗剂[19]。

2.2 [2+2]构型

含金属Pt（II）的复合物可用于构建所需形状和大小且高度对称的2D或3D结构。乙二胺-Pt（II）与弯曲形状的双吡啶基配体形成具有[2+2]长方形结构的自组装体。形成的金属环组装体与DNA的结合强度比配体提高了10倍，并且可以阻止DNA交换，这也可能是金属环组装体对四种类型的人类癌细胞系均具有抗癌活性的原因之一[20]。

类似地，阳离子乙二胺-Pt（II）主体与双吡啶基的长度不同的三种配体形成的矩形金属环超分子组装体，与顺铂相比具有中等的抗癌活性，这和与DNA具有较强的结合力有关[21]。与三种配体形成的矩形框确定它们对DNA的不同的结合能力以及对G四联体折叠的基因表达过程具有不同的影响：较小的Pt-盒虽然具有较低结合亲和力，但对特定G4拓扑结构有更好的选择性。中型的Pt-盒显示出最高的抗癌活性，但是其游离的配体对肿瘤细胞同样具有中等毒性（38.2±3.4 μmol/L），所以可能是因为双重作用导致中型Pt盒具有三者当中最高的抗肿瘤活性。

有机金属铂（II）的受体镊子与中性4,4'-二吡啶或吡嗪配体，通过独特的[2+2]形式自组装形成了不规则六边形的超分子组装体。研究了两个大环对不同的细胞系（A549,KB,MCF7和HaCaT）的抗肿瘤活性，并与顺铂做了对比，都展示了对人乳腺癌细胞系MCF7高于顺铂的细胞毒性。较小的金属环对所有细胞类型均显示出较高的抗癌活性，因引起更高的细胞膜损伤细胞造成凋亡最终导致癌细胞死亡，此外通过荧光显微镜成像观察到这些现象与被处理细胞的肿胀的形态有关。研究对象的抗癌活性的差异与较小金属环组装体的较低疏水性和较低的分子量也有关[22]。

利用激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）实验数据证明了水溶性菱形的组装体超分子Pt（II）金属环在细胞内具有高度的稳定性。在体内免疫受损的裸鼠体内的实验乳腺癌异种移植MDA-MB-231，再进行给药菱形金属环超分子组肿瘤体积比对照组最终平均减少了88%（P＜0.001）。通过观测给药小鼠的日常行为和状态，以及监测每天的体重等指标发现菱形金属环超分子对治疗小鼠没有明显的毒性。实验证明该菱形自组装超分子对小鼠具有较低毒性和较高的安全性，仅对体内肿瘤有作用[23]。

2.3 混合构型

一种新型的纳米级超分子类椭圆形金属环组装体是通过具有吡嗪基的有机铂（II）夹子和基于吡嗪基双吡啶基配体以及其异构体通过[3+3]或[2+2]形式构建得到的。金属环组装体相比较单独的有机金属铂（II）受体或顺铂在较低浓度下就显示出略高的抗癌活性（A549，HepG2,HeLa）；TUNEL实验证实其抗肿瘤机理是促进细胞凋亡后导致癌细胞最终死亡[24]。

3 结语

肿瘤疾病的发生发展机制复杂，并容易产生耐药性，针对肿瘤治疗研究开发新型的药物分子仍然任重而道远。尽管通过了解超分子体系构筑部件的内在属性可以预先确定整个超分子组装体的一些主要特征：例如其光学性质，物理化学性质，甚至是生物医学领域的应用；并且可通过改变超分子组装体的大小，形状和电荷等结构特性，改变或增强其生物学活性。然而，产生肿瘤靶向抑制的作用机制仍需要更深入的研究，并且如何通过超分子的可控组装做到对肿瘤多靶点的多层次协同抑制作用也是未来不断努力的方向。