中药提取物及有效成分防治非酒精性脂肪性肝病的作用机制研究进展

林敏华 吴昊 曾华敏 黄佳栓 周颖 曾泽楷 邓林清 李锦新

【引文格式】林敏华，吴昊，曾华敏，等.中药提取物及有效成分防治非酒精性脂肪性肝病的作用机制研究进展[J].中国中医药图书情报杂志，2020，44（1）：72-76.

摘要：本文对中药治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的研究现状进行了概述，并总结了近五年中药提取物及有效成分防治NAFLD的作用机制研究进展，主要涉及调节血脂紊乱、保护肝功能、抗氧化、抗炎和改善胰岛素抵抗5个方面。

关键词：非酒精性脂肪肝病;中药;防治;作用机制;综述

中图分类号：G353.11;R285    文献标识码：A    文章编号：2095-5707（2020）01-0072-05

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2020.01.017

Research Progress in Mechanism of Action of Chinese Materia Medica Extracts and Active Components for Prevention and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

LIN Min-hua¹， WU Hao¹， ZENG Hua-min¹， HUANG Jia-shuan¹， ZHOU Ying¹， ZENG Ze-kai¹， DENG Lin-qing¹， LI Jin-xin^2*

（1. Pediatrics School of Guangzhou Medical University， Guangzhou 511436， China; 2. School of Basic Medical Sciences of Guangzhou Medical University， Guangzhou 511436，China）

Abstract： This article reviewed the research status of Chinese materia medica for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and summarized the research progress of mechanism of action of Chinese materia medica extracts and the active components in the prevention and treatment of NAFLD in recent five years， including regulating lipid disorders， protecting liver functions， anti-oxidation， anti-inflammation and improving insulin resistance.

Key words： nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）; Chinese materia medica; prevention and treatment; mechanism of action; review

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）指排除酒精和其他明確因素，以肝脏细胞内脂肪过量积聚为主要特征的临床病理综合征。我国NAFLD的发病率是西方国家的2倍，患病率从2008-2010年的24.5%快速提高至2015-2018年的32.5%，呈低龄化、大众化趋势^[1]。NAFLD包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝硬化及肝癌几个阶段^[2-3]。目前关于NAFLD发病机制的学说众多，尚不十分明确，治疗标准难以统一。因此本文总结近五年中药提取物及有效成分防治NAFLD的作用机制，为明确NAFLD的发病机制及挖掘更多防治NAFLD的中药提供方向和依据。

1  NAFLD中医研究概述

中医并无非酒精性脂肪肝病这一病名，根据其病因病机将其归于“胁痛”“积聚”“肝胀”“肝癖”“肥气”等范畴。该病最早记载于《难经·五十六难》“肝之积，名曰肥气”，认为其病位在肝，痰、湿、瘀、疲皆可致病;病机可概括为肝脾失调为本，痰湿瘀滞于肝为标^[4]。这与现代中医对该病的认识基本一致。现代中医多认为该病病位在肝，涉及脾、肾等脏腑。病因可归结于饮食不节、情志所伤、劳逸失度、久病体虚、禀赋不足等，造成肝郁气滞，脾肾亏虚。肝气滞留易致肝用无能，表现为无法疏泄调达，从而产生痰浊、血瘀等病理产物，进而发展为浊毒之邪内蕴，损害肝脏。脾气虚弱易致脾失运化，肾虚易致肾失气化，从而导致水湿停聚，进而生痰，痰湿内蕴，继而生热化瘀。痰、湿、浊、瘀、热蕴结于肝，最终导致本病的发生。《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》将该病分为5型，分别为湿浊内停型、肝郁脾虚型、湿热蕴结型、痰瘀互结型及脾肾两虚型，同时也提出了“分期论治”这一治疗原则。疾病初期以疏肝理气、健脾和胃为主;中后期则侧重于健脾益肾、化瘀散结，佐以清热化湿^[5]。总而言之，中医治疗本病仍要以整体观念、辨证论治为主要特点，同时个体化地进行肝脾肾同治^[6]。

2  中药提取物及有效成分防治NAFLD概况

2.1  青蒿（青蒿琥酯）

白纪红等^[7]发现青蒿琥酯可下调NAFLD小鼠Toll样受体4（TLR4）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、髓样分化因子88（MyD88）的表达，减轻炎症反应及氧化应激水平。提示青蒿琥酯通过降低TLR4、MyD88、PI3K的表达，改善NAFLD小鼠脂肪变性程度。

2.2  蒲公英（蒲公英总黄酮）

王爱青^[8]建立2型糖尿病NAFLD小鼠模型后，单次灌胃给予蒲公英总黄酮混悬液，发现大鼠空腹血糖（FBG）、游离脂肪酸（FFA）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和固醇调节元件结合蛋白-lc（SREBP-lc）水平与模型组比较均明显降低，盐诱导激酶1（SIK1）水平明显升高。说明蒲公英总黄酮可能通过调节SIK1抑制空腹糖异生，同时影响SREBP-1c的表达，改善2型糖尿病模型大鼠非酒精性脂肪肝病变。

2.3  栀子（栀子苷）

许玲夏等^[9]发现栀子苷可使NASH大鼠血浆内毒素（LPS）、肝组织白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的水平下降，明显改善大鼠肠黏膜组织结构，保持肠黏膜结构的完整性。提示栀子苷可能通过改善肠黏膜屏障，减少内源性LPS及炎症因子的产生，治疗NASH。梁惠卿等^[10]发现栀子苷可降低NAFLD大鼠肝组织FFA、脂肪合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）、丙二酰辅酶A（Malonyl-CoA）的含量，升高肝组织单磷酸活化的蛋白激酶（AMPK）的含量。证明栀子苷对NAFLD大鼠的改善作用是通过AMPK-ACCase-Malonyl-CoA-FFA轴实现的。

2.4  白芍（白芍总苷）

郑琳颖等^[11]发现白芍总苷通过下调肝脏组织磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）、TLR4、TLR9蛋白的表达改善大鼠NAFLD。黄桢等^[12]發现炎症信号通路中的c-Jun氨基末端激酶（JNK）与NAFLD的发病有关，白芍总苷可下调JNK蛋白的表达，对NAFLD起到一定的治疗作用。

2.5  绞股蓝（绞股蓝总皂苷）

阮丹等^[13]灌胃给予NAFLD模型大鼠绞股蓝总皂苷后，大鼠肝组织中IL-17、TNF-α含量降低，IL-10、叉头状转录因子3（Foxp3）含量升高。同时绞股蓝总皂苷高剂量（240 mg/kg）显著降低淋巴细胞IL-17含量，并升高CD4⁺CD25⁺Treg含量，提示其对NAFLD大鼠的治疗作用可能与调节肝脏调节性T细胞（Treg）/辅助性T细胞17（Th17）细胞平衡、减少促炎因子和增加抗炎因子产生等有关。贺琴等^[14]发现绞股蓝总皂苷干预后，NAFLD大鼠血糖、TG、TC显著降低，肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达增加，肝脏脂肪浸润程度减轻，并呈剂量依赖性。

2.6  红景天（红景天苷）

李红山等^[15]发现红景天苷可以抑制肝组织ACCase和Malonyl-CoA表达，增加肝组织肉毒碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）表达，抑制脂肪酸合成同时促进脂肪酸氧化，进而治疗NASH。

2.7  鸡骨草（鸡骨草提取物）

黄凯文等^[16]发现鸡骨草水提物通过调控TLR4/p38MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路，下调炎性因子水平，进而起到抗炎和改善脂质代谢的作用。雷清瑶^[17]研究发现鸡骨草提取物可调节NAFLD大鼠Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）、CD14表达，从而对肝组织起到保护作用。

2.8  荷叶（荷叶提取物）

荷叶提取物可以通过调节血栓素B₂（TXB₂）/6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）平衡，上调脂联素受体2（AdipoR₂）表达，抑制肝组织细胞色素P4502E1（CYP2E1）表达，减轻脂质过氧化反应来改善大鼠NAFLD^[18-19]。

2.9  泽泻（泽泻提取物）

韩雪等^[20]灌胃给予NAFLD大鼠泽泻提取物后，大鼠组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）表达增加，纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）表达减少，大鼠肝细胞脂肪变性减轻。表明泽泻提取物可通过调节t-PA、PAI-1的表达，改善纤溶系统的失衡，从而改善大鼠NAFLD。

2.10  银杏（银杏黄酮）

林秋香等^[21]发现银杏黄酮可降低肝组织NF-κBp65及TNF-α、TG产生，从而对NAFLD起治疗作用。周晓黎等^[22]对NAFLD模型大鼠灌胃给予银杏黄酮后，大鼠血清脂联素（Adipo）含量、肝组织AdipoR₂mRNA及其蛋白表达增加。说明银杏黄酮可能通过上调AdipoR₂的表达，抑制肝脏炎症反应，从而缓解NAFLD。

2.11  竹节参（竹节参总皂苷）

熊海容等^[23]灌胃给予NAFLD小鼠竹节参总皂苷，结果显示肝组织FAS、SREBP-1c和微小RNA-34a（miR-34a）表达下降，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达升高，肝组织脂肪样变改善。说明竹节参总皂苷可能通过抑制miR-34a靶向PPARα的信号通路治疗NAFLD。

2.12  桑白皮（桑白皮黄酮）

秦陽等^[24]建立2型糖尿病伴NAFLD大鼠模型，灌胃给予桑白皮黄酮提取物，干预后大鼠FBG含量下降，糖耐量试验显示降糖作用显著;大鼠肝脏血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）mRNA表达减少。说明桑白皮黄酮可提高葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，同时通过抑制肝脏中VEGF、PDGF mRNA表达，对NAFLD起一定治疗作用。

2.13  丹参（丹酚酸B）

王迎春等^[25]发现丹酚酸B防治大鼠NASH的作用机制可能是上调抗凋亡基因Bcl-2、下调凋亡基因Bax、p53的表达，抑制细胞色素C（Cyt C）及下游半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的激活，从而抑制肝细胞凋亡。

2.14  何首乌（何首乌蒽醌类）

王世姣等^[26]发现何首乌总蒽醌提取液使NAFLD小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）及肝组织Na⁺-K⁺-ATP酶、Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活力增加。说明何首乌总蒽醌提取物可能通过调节脂质代谢、抗氧化、抗自由基和维持细胞内外Na⁺和Ca²⁺的平衡，从而发挥改善小鼠NAFLD的作用。

2.15  姜黄（姜黄素）

侯洪涛等^[27]发现姜黄素可能通过提高肠黏膜分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平，增加SOD活性，降低血浆AST、ALT、二胺氧化酶（DAO）、LPS及小肠丙二醛（MDA），改善肠黏膜氧化应激状态，从而减轻NAFLD时的肠黏膜屏障的损伤，降低肝脏炎症反应。

2.16  牛膝（牛膝提取物）

胡娅娅等^[28]通过动物实验证实，牛膝提取物可使小鼠血清ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）水平及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的mRNA表达水平明显降低，病理显示肝细胞脂肪变性及纤维化有所改善。

2.17  水蛭（水蛭提取物）

吴晶魁等^[29]应用水蛭提取物对大鼠进行干预，结果显示血清ALT、AST、TC、低密度脂蛋白（LDL）及肝脏组织中酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶-2（ACAT-2）、FAS及羧甲戊二酸辅酶A还原酶（HMGCR）水平下降，高密度脂蛋白（HDL）上升，肝脏脂质沉积减轻。说明水蛭提取物可能通过抑制与胆固醇、脂肪酸合成及转化相关酶的表达水平及活性，降低大鼠血脂水平，进而干预高脂血症大鼠NAFLD进程。

2.18  三七（三七总皂苷）

冯晓异等^[30]发现三七总皂苷可使大鼠血清AST、ALT、TG、TC、一氧化氮（NO）及肝组织诱导型一氧化氮合酶（iNOS）含量下降，提示可能通过NO途径对NAFLD起治疗作用。

2.19  葱白（葱白提取物）

时昭红等^[31-33]通过多次实验发现，葱白提取物可通过降低NAFLD大鼠ACCase mRNA表达，提高肉毒碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）mRNA、ATP合酶Fo亚基6（ATPase6）、ATPase8的表达，增加过氧化物酶体增殖物激活受体辅助激活因子-1α（PGC-1α）、核呼吸因子1（NRF-1）和线粒体转录因子A（TFAM）蛋白表达，增加肝线粒体ATP合成，从而起到治疗作用。

2.20  灵芝（灵芝多糖）

贾亚敏等^[34-35]建立NAFLD大鼠模型后给予灵芝多糖治疗，发现灵芝多糖通过减少肝脏SREBP-1c、脂质合成代谢基因ACCα mRNA和蛋白表达，肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）、PPARα的mRNA和蛋白表达增加，调控脂质的合成分解和肝组织炎症反应，改善NAFLD大鼠肝功能和调节血脂紊乱。

2.21  大蒜（大蒜素）

周媛媛等^[36]给NAFLD大鼠模型灌胃大蒜素，大鼠FBG、胰岛素（FINS）、TG、TC、TNF-α、IL-6、MDA水平降低，SOD水平升高，脂肪过氧化改善和炎性因子对肝细胞的损害减轻，提示其机制可能与其调节炎症细胞因子平衡和降低氧化应激水平有关。

2.22  红芪（红芪多糖）

尚红霞等^[37]对NAFLD大鼠给予红芪多糖干预，肝组织SCD1基因表达升高，红芪多糖可能通过上调SCD1基因表达水平从而减轻NAFLD的肝脏损伤。

2.23  荔枝核（荔枝核提取物）

黄玉影等^[38]通过建立NAFLD-脑缺血再灌注（IR）大鼠模型并给予荔枝核提取物灌胃，测得治疗组大鼠血清血脂紊乱改善，FFA水平降低，血清SOD含量升高，SREBP-1c mRNA及蛋白的表达量显著降低，胰岛素抵抗指数显著降低，而胰岛素敏感指数（ISI）升高，提示荔枝核提取物通过调节脂质代谢降低FFA水平，改善IR、抗氧化应激和下调SREBP-1c基因与蛋白表达改善NAFLD。

2.24  木瓜（木瓜提取物）

涂浩等^[39]给NAFLD小鼠灌胃木瓜发酵液，结果显示肝组织叉头状转录因子O1（FoxO1）、沉默信息调节因子1（SIRT1）和p-AMPK的mRNA及蛋白表达显著升高，表明木瓜提取物可通过调节AMPK/SIRT1信号通路改善肝脏病变。

2.25  山楂叶（山楂叶总黄酮）

陆永娟等^[40]用山楂叶总黄酮对NAFLD大鼠灌胃7周，结果显示法尼酯衍生物受体（FXR）mRNA和蛋白、小异二聚体伴侣分子（SHP）mRNA表达增加，SREBP-1c蛋白和mRNA、FAS mRNA表达减少，提示山楂叶总黄酮可能通过调控FXR/SREBP-1c通路改善NAFLD。马赞颂^[41]发现山楂叶总黄酮可能通过调控CYP2E1、解偶联蛋白2（UCP2）的表达减轻NAFLD大鼠肝脏氧化应激。

2.26  大黄（大黄酸、大黄酚）

吕媛琳等^[42]发现经大黄酸干预，NAFLD大鼠血清MDA水平明显下降，SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）明显上调，TLR4、MyD88、血管诱导生成因子61（Cyr61）mRNA表达下降，认为大黄酸对大鼠NAFLD有一定的治疗作用，可能通过下调TLR4、MyD88、Cyr61的表达，抑制肝组织的氧化应激反应。胡云芝等^[43]发现大黄酚可使大鼠ACC和SREBP-1c蛋白表达水平明显降低，PPARα和CPT-1表达水平明显升高，从而调控脂质的合成分解及肝组织炎症反应来减轻大鼠NAFLD。

3  小结

综合近几年的文献报道，中药提取物及有效成分防治NAFLD的机制多是通过作用于JNK、MAPK、AMPK、SIRT1等信号通路，调节血脂紊乱，保护肝脏，改善胰岛素抵抗，抗炎，抗过氧化作用，从而改善肝组织脂肪化及炎性浸润。虽然从近几年的动物实验结果看，中药对NAFLD具有良好的疗效，但是在研究中仍存在实验方法创新不足，治疗机制研究不够深入，个别中药缺乏大量研究等问题。所以未来还需对各种中药及其有效成分治疗NAFLD的机制进行更深入的研究，使中药在NAFLD治疗中发挥更大的价值。

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（收稿日期：2019-10-21）

（修回日期：2019-10-27;编辑：郑宏）