生物碱抗心律失常的作用及其分子机制

吴美芳，沈瑞池，王 杰

(福建省亚热带植物研究所/ 福建省亚热带植物生理生化重点实验室，福建 厦门 361006)

生物碱一般指存在于生物体内(主要为植物)的碱性含氮化合物，大多数包含复杂的含氮杂环，具有光学特异性和显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一[1]。有些不含碱性而来源于植物的含氮有机化合物，有明显的生物活性，故仍包括在生物碱的范围内，如麻黄碱、咖啡因、秋水仙碱等。生物碱是植物次生代谢产物中较大的一类，目前已分离出的生物碱约有一万多种。生物碱种类繁多，结构复杂，按照生物碱的基本结构，可分为60类左右。某些生物碱因其具有抗肿瘤、抗炎、抗血小板凝集、抗心律失常以及抗高血压等功能，在卫生、医药等方面的开发应用前景广阔，近年来成为人们研究的热点。

1 心律失常的机理

心律失常是临床常见病和多发病，可见于各种器质性心脏病，其中以冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)、心肌病、心肌炎和风湿性心脏病为多见。近90%的急性心脏病死亡是由心律失常引起的，在世界范围内严重威胁人类生命健康[2]。心律失常是一种由心脏电生理活动紊乱引起的疾病，电活动的变化导致心脏跳动的节律和频率出现异常。动作电位是心脏电活动的关键决定因素，由不同的离子通道电流和离子转运体形成[3]。因此，以离子通道为靶点、以提高疗效及安全性为目的的抗心律失常药物研究已成为当今医药界研究的焦点课题，已证实心肌细胞上的钠通道、钙通道和钾通道均为抗心律失常药物作用的有效靶点。

心肌钠电流有2种类型，即晚钠电流(late sodium current，INa.L)和快钠电流(transient sodium current，INa.T)。在生理条件下，INa.L的振幅远小于INa.T，但由于其持续活动的特性，INa.L在调节细胞内Na+浓度、维持动作电位平台期、决定动作电位时程(action potential duration，APD)等方面起重要作用[4]。在心肌肥厚、心律失常、心力衰竭等病理情况下，INa.L总是增加的。钠和钙的稳态在心脏功能中起重要作用，有些心律失常是由于Na+和Ca2+调节失衡引起的。INa.L的增强通过激活Na+/Ca2+交换体(Na+/Ca2+exchanger，NCX)的反向模式，引起细胞内Na+超载和Ca2+超载，最终导致细胞损伤和心律失常[5]。电压门控钠通道包括通道失活、激活和关闭三种基本功能状态，心脏中最突出的钠通道是Nav1.5，由心脏钠通道基因(cardiac sodium channel α subunit，Scn5a)编码，它负责Na+快速进入心肌细胞引起动作电位的快速上升[6]。Na+通道是I类抗心律失常药物的作用靶点。

心脏细胞膜上有L型和T型两种钙通道，L型钙通道(L-type calcium channel，ICaL)是Ca2+进入细胞内的主要途径。在心肌细胞兴奋-收缩耦联中，细胞膜的去极化信号打开了ICaL/二氢吡啶受体(DHPR)。ICaL/DHPR的激活导致相对较小的质膜Ca2+内流，从而激活肌浆网(sarcoplasmic reticulum，SR)上的兰尼碱2型受体(ryanodine receptot 2，RyR2) 开放，使SR内大量释放Ca2+进入胞内引起心肌收缩，即“以钙释钙”触发。在舒张期，胞质Ca2+通过肌浆网膜上的钙泵-钙ATP 酶2a (sareoplasmicreticulum Ca2+-ATPase2a，Serca2a)重新泵入SR，或通过NCX1排出至胞外[5]。ICaL电流的升高会导致心肌细胞内钙超负荷，由于细胞内Ca2+浓度直接调节心肌细胞收缩力，钙瞬变受损导致收缩功能障碍和室性心律失常[7]。

钾离子(K+)通道是目前发现种类最多、存在最广泛且最复杂的一类离子通道。钾离子通道是一种广泛存在于细胞膜上的钾离子选择性通过的蛋白复合体，主要有瞬间外向钾电流(transient outward K+current，Ito)、内向整流钾电流(inward rectifier K+current，IK1)、延迟整流钾电流(delayed rectifier K+channels，IK)和乙酰胆碱敏感钾电流[acetylcholine-sensitive K+current，IK(Ach)]等类型。Ito主要参与心肌细胞动作电位复极化1期，其电流大小决定了动作电位1相的电位幅度，并影响动作电位2相的持续时间，对动作电位的时程和形态有较大影响，Ito电流减小或增大都会导致心功能异常，构成Ito通道孔洞的亚单位有Kv1.4和Kv4(如Kv4.2，Kv4.3等)[8]。IK1主要影响3相期末和维持4相静息电位，在超极化期被激活，具有快速电压依赖性激活及失活的特征[9]。IK参与动作电位平台期，是许多动物心肌细胞动作电位复极化的主要离子电流，与APD、有效不应期的长短密切相关。它包含两种不同成分：快激活延迟整流钾通道电流(IKr)和缓慢激活延迟整流钾通道电流(IKs)[10—11]。IK(Ach)主要分布在窦房结、房室结和心房肌，是迷走神经调节的主要作用点。目前，第Ⅲ类抗心律失常药物几乎均有阻滞钾通道的作用。

在诸多生物碱中，目前在抗心律失常中研究较为深入的主要有苦参碱类、莲心碱类、黄连类等生物碱，以及毛果云香碱、别隐品碱、秋水仙碱等单体，本文总结了这些生物碱的抗心律失常活性作用和潜在机制。

2 生物碱抗心律失常的作用机制

2.1 苦参碱类生物碱的抗心律失常作用及分子机制

苦参碱类生物碱(matrine-type alkaloids)广泛存在于苦参(Sophora flavescens)、苦豆子(S.alopecuroides)、广豆根(S.subprostrata)等豆科植物，是一组化学结构近似的生物碱，包括苦参碱(Matrine)、氧化苦参碱(Oxymatrine)、槐果碱(Sophocarpine)、槐定碱(Sophoridine)、槐胺碱(Sophoramine)等多种单体。它们具有抗菌抗炎、免疫调节、抗肿瘤、保护心血管等作用，对心脏有正性肌力、负性频率、抗心律失常作用[12]。苦参碱类生物碱均属于喹诺里西啶类生物碱(quinolizidine alkaloids)，由两个喹嗪啶环稠合而成，含有O=C=N-C-C-C-N的共同分子结构[13]。研究表明，苦参碱类生物碱抗心律失常的作用机制和作用靶点是多方面的，既可以通过影响Ito、ICaL和INa等通道治疗心律失常，还可以通过抑制人类果蝇相关基因(human ether a-go-go-related gene，hERG)钾通道改善心脏功能[14]。与其他电压门控性离子通道不同，hERG钾通道具有独特的生理学和药理学特性。hERG基因是一种主要表达于心脏和神经系统的钾通道蛋白，编码心脏IKr的α亚基，主要调控IKr通道、参与心肌细胞动作电位3期复极化过程，对心脏动作电位复极具有重要作用[15]。hERG钾通道存在开放、关闭和失活三种状态，开放时间短暂，而关闭时间相对较长。不同的药物通过结合于hERG钾通道的不同状态，发挥不同的药理作用[16]。

苦参碱是从苦参中提取的主要活性成分之一，目前临床应用最广、研究最多的一类苦参碱类生物碱。哇巴因被广泛用于筛选和评价抗心律失常药物，静脉注射苦参碱显著且剂量依赖性地增加了哇巴因诱发豚鼠室性早搏所需的剂量，并缩短了哇巴因诱发的心律失常持续时间。在豚鼠心肌细胞中，10 μmol·L-1哇巴因可使APD 延长80%，并增加KCl诱导的ICaL和Ca2+瞬变。100 μmol·L-1苦参碱缩短了APD 的延长，并阻止哇巴因诱导的ICaL和Ca2+瞬变增加。苦参碱可能竞争哇巴因结合位点，通过抑制ICaL和钙超载防止哇巴因致心律失常作用[17]。在心肌梗死大鼠模型中，分别将苦参碱(30 mg·kg-1) 和Ⅲ类抗心律不齐药胺碘酮连续给药3 个月。结果显示，苦参碱的抗心律失常作用优于胺碘酮。苦参碱可能通过恢复心肌梗死大鼠心室肌细胞的Ito和IK1而纠正APD 的延长，恢复心肌细胞中下降的Ca2+浓度，胺碘酮则不能。长时间服用苦参碱能明显恢复心肌梗死后大鼠心室肌细胞Ito/Kv4.2 和IK1/Kir2.1 蛋白的表达，这可能是苦参碱调节电重构、抗室性心律失常和降低死亡率的机制之一[18]。苦参碱还可通过下调IKM3密度和上调ICaL密度发挥抗心脏衰竭的作用[19]。在正常生理条件下，FK506 结合蛋白12.6(FK506-binding protein 12.6，FKBP12.6)与RyR2 结合形成FKBP-RyR2 复合物，这种分子耦合使RyR2保持低活性。晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)引起FKBP12.6 与RyR2 的解离，从而使心肌细胞的RyR2 通道活性显著增加。RyR2的激活降低了肌浆网的钙阈值，导致钙内流，引起心肌收缩功能降低，并可促发心律失常和心律失常性死亡。AGEs 还诱发细胞色素c 释放和caspase 级联激活，导致细胞死亡，加重心脏功能损伤。将苦参碱作用于AGEs 诱导的大鼠心脏功能障碍模型发现，苦参碱能有效抑制FKBP12.6 与RyR2 解离，降低RyR2 活性、细胞内钙浓度和细胞凋亡水平，同时还降低细胞色素c 和半胱天冬酶3 表达水平。因此，苦参碱通过调节RyR2 介导的钙超载、减轻心肌细胞凋亡来缓解AGEs 诱导的心脏功能不全[20]。心脏纤维化是过量产生和沉积细胞外基质引起心肌僵硬，削弱心肌细胞收缩力，并损害正常的电传导，从而导致收缩/舒张功能障碍和危及生命的心律失常[21]。小鼠接受主动脉环扎AB 手术或持续注射异丙肾上腺素ISO 以产生病理性心脏纤维化，然后经苦参碱灌胃(200 mg·kg−1·d−1)。研究发现，苦参碱可显著减轻AB 或ISO 诱导的纤维化重构和心脏功能不全。纤维化小鼠的心功能受损，表现为收缩时室间隔厚度增加，缩短分数、左室内压变化速率和左室舒张末期/收缩末期内径降低，而通过苦参碱治疗，受损的心功能明显得到恢复，心律失常得到缓解，并有效改善小鼠心脏纤维化。在机制上，苦参碱上调核糖体蛋白S5(ribosomal protein S5，RPS5)表达，进一步抑制p38 的激活，即通过调节RPS5/p38信号通路减轻小鼠心肌纤维化，改善收缩/舒张功能，恢复心脏正常生理活动[22]。

普罗布考是一种降低胆固醇的药物，其副作用是可通过抑制hERG 表达和转运选择性地降低hERG/IKr电流，从而导致长QT 综合征(long QT syndrome，LQTs)和尖端扭转性心律失常[23]。研究发现，苦参碱和氧化苦参碱能显著缩短普罗布考诱导的新生心肌细胞APD延长。在hERG基因转染人胚肾细胞HEK293(hERG-HEK细胞)中证实，1 μmol·L-1苦参碱和氧化苦参碱通过上调hERG基因转录因子特异性蛋白1(specificity protein 1，Sp1)增加hERG的表达，从而逆转普罗布考对hERG电流和hERG表达的抑制，这可能是苦参碱和氧化苦参碱挽救普罗布考诱导的hERG通道缺陷的机制之一[24]。Zhang等[25]发现苦参碱和氧化苦参碱可通过上调Sp1来挽救三氧化二砷诱导的hERG表达缺陷，从而上调hERG基因的转录。实验表明，苦参碱 (1 μmol·L-1)和氧化苦参碱(1 μmol·L-1)都可以增加hERG钾通道蛋白完全糖基化形式，即可以促进hERG钾通道蛋白在细胞膜上的表达和成熟，避免药物引起的LQTs副作用，且弥补由于hERG钾通道被阻断引起的相对不足[26]。

Zhang等[27]研究表明，在兔心室肌细胞中槐果碱(20、40和80 μmol·L-1)以浓度依赖性的方式抑制INa.L、INCX和Ca2+浓度，加快心肌舒张速度，改善与细胞内Ca2+超载相关的心律失常和心肌细胞损伤。在异丙肾上腺素构建的离体豚鼠心脏模型中，槐果碱(300 μmol·L-1)能快速逆转异丙肾上腺素引起的心律失常[28]。采用常规微电极、电压钳技术和穿孔膜片技术检测豚鼠心室乳头肌和兔窦房结细胞的快反应动作电位、慢反应动作电位和离子电流后发现，槐果碱(10 μmol·L-1)可使快反应动作电位的波幅降低4.0%，最大除极速度降低24.4%，INa降低18.0%，有效不应期延长21.1%。在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，相同浓度槐果碱使慢反应动作电位振幅和最大除极速度分别降低26.8%和25.7%，并显著减弱ICaL和K+尾电流。以上说明，槐果碱的作用与Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮相似。槐果碱能抑制INa、ICaL、IKr电流、延长APD，可能是一种理想的抗心律失常药物[28]。Hu等[29]对心力衰竭大鼠模型腹腔注射槐定碱，中剂量(5 mg·kg-1)和高剂量(10 mg·kg-1)槐定碱治疗组左心室舒张末压明显降低，ICaL波幅升高，心脏肌原纤维溶解消失，肌丝排列整齐、紧密、均匀，心肌细胞线粒体嵴紧密。同时还发现槐定碱可通过上调DHPR改善心肌Ca2+诱导的瞬变，逆转心力衰竭时细胞内钙信号的不适应性缺陷来改善心肌功能，缓解心律失齐，从而用于治疗心力衰竭[29]。

槐果碱和槐定碱都是hERG通道的低效阻断剂，通过改变通道动力学起作用，这是槐果碱和槐定碱作为抗心律失常药的优势。因为强烈影响IKr电流的药物的一个主要缺点是QT间期延长，这可能导致致命性心律失常。槐果碱和槐定碱以浓度依赖的方式阻断hERG尾电流，与槐果碱相比，槐定碱抑制hERG通道的电压依赖性更为显著。槐果碱使失活曲线向负电压方向移动，但槐果碱不改变活性。两种药物对hERG蛋白表达和转运都没有影响。槐果碱是比槐定碱更有效的hERG钾通道阻断剂，这可能是由于槐果碱比槐定碱具有更高的疏水性，槐果碱和槐定碱在37 ℃时正辛醇/水体系的分配系数分别为16.03±0.42和1.94±0.03。槐果碱对失活状态可能有较高的结合亲和力，而槐定碱对开放态有更高的结合亲和力[30]。戚志平等[16]应用全细胞膜片钳技术记录在HEK293上研究表明，100 μmol·L-1槐果碱对hERG钾电流的抑制具有电压依赖性，在正电位时抑制加强，但是对通道激活、去活化没有影响。槐果碱使hERG钾通道稳态失活曲线明显左移，时间常数显著减小，加速失活；复活、瞬时失活时间常数均明显减小。由于心室肌动作电位复极3期的主要离子电流是IKr钾电流，槐果碱通过影响通道的失活过程抑制hERG钾电流，使得心肌细胞复极时间延长，改善快速性心律失常。

2.2 莲心碱类生物碱的抗心律失常作用及分子机制

莲子心是睡莲属植物莲(Nelumbo nucifera)种子的绿色幼叶和胚根，2002年被列入国家卫生部药食两用资源名单。莲子心的主要成分为异喹啉生物碱类，包括莲心碱(Liensinine)、异莲心碱(Isoliensinine)、甲基莲心碱(Neferine)、荷叶碱(Nuciferine)、莲心季铵碱 (Lotusine)、鹅掌楸碱(Liriodenine)等，具有抗心律失常、抗高血压、舒张血管平滑肌等生物学活性[31—32]。已经证实，莲心碱可以对抗乌头碱引起的大鼠室性心律失常、哇巴因引起的豚鼠室性心律失常和大鼠冠状动脉闭塞再灌注引起的心律失常[33]。

莲心碱和甲基莲心碱以剂量依赖的方式抑制hERG尾电流，甲基莲心碱的抑制能力更为显著[34]。甲基莲心碱对hERG通道的开放和失活状态具有结合亲和力，莲心碱仅与开放状态结合。甲基莲心碱在大鼠体内的分布速度快于莲心碱，体内浓度也高于莲心碱。莲心碱和甲基莲心碱对hERG通道的产生和表达均无影响。总之，在低浓度(<10 μmol·L-1)时，甲基莲心碱比莲心碱更能阻断hERG通道，这可能是因为甲基莲心碱比莲心碱具有更高的疏水性[34]。Gu等也证实甲基莲心碱通过改变通道激活和失活动力学来阻断hERG K+通道。甲基莲心碱诱导电流幅值随hERG的阶跃电压和尾电流呈浓度依赖性降低，使活化曲线向负方向移动，加速了失活的恢复和失活的开始，而对hERG蛋白的生成和转运没有影响[35]。

研究表明，甲基莲心碱延长APD，抑制心肌细胞的Na+、K+、Ca2+电流[36]。在HEK293细胞中，甲基莲心碱(0.1～100 μmol·L-1)对Kv4.3电流具有剂量依赖性和可逆性抑制作用(100 μmol·L-1时最大抑制率为44.12%)。甲基莲心碱通过阻断开放和失活状态通道抑制Kv4.3通道，甲基莲心碱(10 μmol·L-1)引起Kv4.3电流稳态激活曲线右移，稳态失活曲线左移。另外，10 μmol·L-1甲基莲心碱可加速Kv4.3电流的失活，但不促进Kv4.3电流的激活，并显著延缓Kv4.3电流的恢复。在动脉灌注兔左心室楔型模型中，甲基莲心碱(1、3、10 μmol·L-1)剂量依赖性地延长QT间期和APD[37]。甲基莲心碱延长Nav1.5电流的失活时间常数，显著延缓失活的恢复。在开放和失活状态下，甲基莲心碱对Nav1.5通道的抑制作用呈频率依赖性增强，是Nav1.5通道的开放性阻断剂[38]。甲基莲心碱通过内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮/可溶性鸟苷酸环化酶途径诱导血管舒张，参与调节Ca2+通过Ca2+通道流入和肌浆网释放的作用[39]。

异莲心碱对海葵毒素引起的INa.T、INa.L和ICaL升高呈浓度依赖性抑制，而对IK1和IK无影响[40]。这些抑制作用主要表现为降低动作电位波幅和最大去极化速度，缩短APD，但对静息膜电位无明显影响。早期后除极(early after depolarization，EADs)和延迟后除极(delayed after depolarization，DADs)都是一种膜电位振荡，当它们将膜电位去极化到阈值电位时，动作电位被破坏，扰乱正常心律，引起心律失常[41]。抑制INa.T可以提高心肌细胞的兴奋性阈值，降低心房和心室的自动性，从而降低异常节律的发生率，而INa.L、Ca2+浓度、EADs和DADs之间相互影响。增加的INa.L可延长APD，为L型钙通道的再激活提供了充足的时间，再激活的INa.L引起膜电位去极化，导致EADs[42]。另一方面，进入细胞的Na+增加，从而发生Na+超载。它增加了反向的钠/钙交换和细胞内钙离子浓度，导致钙超载[43—44]。钙超载引起DADs，造成心律失常。研究表明，异莲心碱通过抑制心室肌细胞的INa.L和ICaL而有效地消除EADs和DADs，具有潜在的抗心律失常作用。与其他药物不同的是，异莲心碱同时具有Ⅰ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用。因此，异莲心碱具有多靶点和更广泛的作用范围[40]。

细胞内钙超载可激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ)，通过增加INa.L，形成恶性循环。因此，抑制CaMKⅡ通路可能是减少钙超载引起的心肌功能障碍和心律失常的一个治疗靶点[45]。Meng等[46]研究表明，莲心碱、甲基莲心碱和异莲心碱都可下调细胞内Ca2+水平和钙调蛋白(calmodulin,CaM)表达，并通过与CaM结合抑制CaMKII的磷酸化，从而抑制细胞内Ca2+-CaM/CaMKII通路。异莲心碱对CaM的结合能力强于莲心碱和甲基莲心碱，可能是由于CaM与异莲心碱之间形成了氢键和σ-π键。

2.3 其他生物碱的抗心律失常作用及分子机制

2.3.1 毛果云香碱(Pilocarpine)

毛果云香碱是从毛果芸香属中提取的生物碱，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，常用于治疗青光眼和口干症。毛果芸香碱也适用于其他各种疾病，如心律失常、癫痫发作、气管收缩等[47]。毛果芸香碱对乌头碱或哇巴因诱发的大鼠和豚鼠心律失常模型具有抗心律失常作用，能显著延缓心律失常的发生，缩短室性心动过速和纤颤时间，延长心律失常大鼠和豚鼠的存活时间。细胞实验中，毛果芸香碱能有效地减轻乌头碱或哇巴因诱导的心肌细胞内游离钙离子浓度超载，说明毛果芸香碱可能通过影响Ca2+转运调节心脏功能[48]。近期研究表明，毛果芸香碱是心脏第三亚型毒蕈碱胆碱受体(M3受体)外源性激动剂[49]。心脏M3受体介导的延迟整流钾电流IKM3，具有减慢心率、减弱心肌收缩和超极化膜电位的作用，对心肌产生保护作用。当IKM3电流受抑制时，心肌细胞膜离子通道间的平衡将被打破，产生心律失常[50]。毛果芸香碱可通过激活M3受体诱发IKM3，激活55%左心房肌细胞乙酰胆碱敏感钾通道IK(Ach)，显著抑制ICaL，进而调节心脏细胞电生理特性，这可能是抗心律失常药物作用的新靶点[50]。另外，心肌细胞膜电位通过调节多种蛋白质调控其生理功能，如第二亚型毒蕈碱胆碱受体(M2受体)。毛果芸香碱也作为M2受体激动剂，在超极化电位下可以稳定毒蕈碱型M2受体构象，引起G蛋白门控的内向整流钾通道改变，起到抗心律失常的作用[51]。

2.3.2 秋水仙碱(Colchicine)

秋水仙碱最初从百合科植物秋水仙(Colchicum autumnale)中提取出来，也称秋水仙素。秋水仙碱通过干扰胶原的积累减少间质性心肌纤维化，并逆转衰竭心脏的收缩功能紊乱[52]。与对照细胞相比，秋水仙碱(3nmol·L-1)处理的小鼠心肌细胞APD更长，细胞内Ca2+瞬变和肌浆网Ca2+含量分别减少10%和47%。秋水仙碱(3 nmol·L-1)降低了ICaL、反向模式钠钙交换(NCX)电流、Ito和持续外向钾电流(sustained outward potassium current，IKsus)，还可以下调Serca2a、总心脏磷蛋白(phospholamban，PLB)及其磷酸化水平的PLB-Thr17表达，所有这些变化都会导致SR-Ca2+含量和Ca2+瞬变的降低。CaMKII是心肌细胞兴奋-收缩耦合的关键调节因子，CaMKII激活可增加Ca2+内流，并伴随Ca2+超载，而秋水仙碱降低心肌细胞CaMKII的表达，减少心律失常的发生。秋水仙碱可延长APD，可能是由于反向模式NCX、Ito和IKsus的减少引起的。因此，秋水仙碱通过调节Ca2+和钾电流来调节心房电生理特性，从而改善心律失常的发生[53]。心房颤动是最常见的持续性心律失常，增加中风、心力衰竭和死亡率的风险。秋水仙碱常被应用于各种心脏手术，用于预防和治疗术后心房颤动[54—55]。

2.3.3 别隐品碱(Allocryptopine)

别隐品碱主要存在于白屈菜(Chelidonium majus)、延胡索(Corydalis yanhusuo)、博落回(Macleaya cordata)等罂粟科植物，为异喹啉类生物碱，具有抗菌、杀虫杀蛆、抗心律失常、抗心肌梗死等药理活性。在不同心律失常动物模型中，别隐品碱通过阻断某些离子通道，恢复心肌电生理特性，从而发挥抗心率失常作用。别隐品碱还可以抑制HEK-293细胞中的Nav1.5和hERG通道，并通过降低小鼠心室肌细胞的瞬时内向电流(transient inward current，Iti)来抑制心律失常的发生。异隐花碱可通过增加HEK293细胞的幅值电流和改变INa.L的门控机制，增加窗口电流，从而降低INa.L。此外，别隐花碱可通过降低Ito和IKs，缩小三层心肌间复极差异，有效降低家兔跨室壁复极离散度[56]。与对照组大鼠相比，别隐品碱处理组自发性高血压大鼠的心肌细胞INa.L增加。别隐品碱30 µmol·L-1处理后，电流密度、INaL/INa比率、自发性高血压大鼠数量均显著降低[57]。这些发现为别隐品碱在抗心律失常中的临床应用提供了新的视角。

2.3.4 蝙蝠葛碱(Dauricine)

蝙蝠葛碱由防己科蝙蝠葛(山豆根，Menispermum dauricum)的根茎中提取分离而得，是一种双苄基四氢异喹啉生物碱，在我国长期以来广泛应用于心律不齐的治疗。临床试验表明，蝙蝠葛碱是治疗402例室性心律失常的有效抗心律失常药物，总效率为91.5%[58]。蝙蝠葛碱可延长APD，这是由于蝙蝠葛碱具有调节Ca2+和多个K+通道的能力。蝙蝠葛碱通过阻断L型钙通道抑制慢钙内向电流[59]。蝙蝠葛碱可抑制豚鼠心室肌细胞的IKr、IKs和内向整流钾电流IK1[60]。钾离子通过hERG流出是心室肌细胞复极和APD的主要决定因素，hERG的阻断延长APD，导致QT间期延长。利用全细胞膜片钳技术研究蝙蝠葛碱对hERG通道的影响，发现蝙蝠葛碱在开放和失活状态下与hERG通道结合，以浓度依赖的方式直接抑制hERG，hERG激活曲线明显向负电位偏移，IC50为3.5 μmol·L-1，表明蝙蝠葛碱具有诱导APD延长的潜力[61]。因此，蝙蝠葛碱对ICa、IKr、IKs、IK1和hERG都有抑制作用，其作用可延长不应期，降低心脏兴奋性，有助于抗心律失常。

另外，附子和黄连的多种生物碱也具有抗心率失常作用。附子为毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaelii)的子根，在中医学中被认为是一种有效的强心剂。它既可诱发心律失常而表现出明显的毒性，又可特异性对抗它引起的心律失常而具有双重作用。附子所含的非双酯型二萜类生物碱在降压、抑制心收缩力，特别是抗心律失常中发挥重要的作用[62]。而黄连中抗心律失常的生物碱有小檗碱、黄连碱、表小檗碱、巴马汀、药根碱等[63]。

3 展望

随着人们生活水平的提高以及人口老龄化的日趋严重，心血管疾病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。心律失常是心血管疾病中最为严重的病症之一，严重威胁人类生命健康，我国每年有超过50万人死于心律失常。可见，心律失常的预防和治疗工作至关重要。

目前，临床上常见的抗心律失常药物有胺碘酮、普罗帕酮、慢心律、美托洛尔、索他洛尔等。但是长期服用这些药物后，可能带来肺损害、甲状腺功能异常、胃肠道和肝脏损害等副作用。最大的问题是有可能产生新的心律失常，即抗心律失常药物的致心律失常作用。近年，国内先后开发研制几种抗心律失常中药，如蝙蝠葛碱、小檗碱、小檗胺、苦参碱、粉防已碱等，并陆续被应用于临床，价格低廉、口服毒性低且具有良好的疗效。

但是，相对于生物碱的种类和功效，其在抗心律失常中的研究和应用还远远不够。如制定有关方针政策，提高生物碱的利用率，将对未来生物碱药物研究开发产生深远影响。