变异型毛细胞白血病一例并文献复习

高陆，孙娜，任明强，彭志元，伞景辉，石耿辉，杨春秀，袁钟

遵义医学院附属医院血液内科，贵州 遵义 563000

毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一种慢性B细胞恶性肿瘤，发病率占所有白血病不足2%，中位发病年龄为55岁[1]。现分为经典型(HCL-C)和变异型(hairy cell leukemia variant，HCL-V)，变异性毛细胞白血病占总毛细胞白血病的10%~20%，目前对该病报道较少，现对我院收治1例毛细胞白血病患者报道并进行相关文献复习，以提高对毛细胞白血病在诊断、鉴别诊断、治疗方面的认识。

1 病例简介

患者女性47岁。因“腹胀1年，加重1周”于2018年8月6日入院。查体：巨脾，甲乙线14 cm，甲丙线17 cm，丁戊线3 cm，质硬，无叩击痛。化验检查：血常规示白细胞总数12.41×109/L，分类未见异常，红细胞总数4.36×1012/L，血红蛋白113 g/L，血小板96×109/L，涂片见毛刺状细胞。腹部彩超示巨脾，脾厚8.4 cm，长径24.2 cm。上腹部平扫+增强CT示巨脾，局部片状脾梗死，见图1。骨髓象淋巴细胞比例增多，可见较多毛细胞样淋巴细胞，占31%，见图2。骨髓活检示小圆细胞增生，其胞体偏小，部分核不规则，成片分布，免疫组化CD10(-)、Annexin1(+)、CD25(-)、CD123(-)、Cyclin-D1(-)、CD11C背景深染，CD20散在或小簇(+)，CD43广泛(+)，CD5小簇(+)，提示毛细胞白血病，见图3、图4。酸性磷酸酶(ACP)32%。骨髓免疫分型示在CD19/SCC点图上可见异常增生的B淋巴细胞群P2，占 有 核 细 胞31.3%，主 要 表 达CD20、CD19、HLA-DR、CD22、cCD79a、CD103、CD11c，部分表达FMC-7、BCL-2，不表达CD25、CD123，提示毛细胞白血病。BRAFV600E Exon 15阴性。染色体核型46,XY[20]。JAKV617F、W515L/K、CARL基因检测均阴性。BCR/ABL阴性。本拟给予克拉屈滨治疗，但患者因经济原因拒绝，签字出院后于当地医院行脾脏切除术，随访2个月仍存活。

图1 上腹部CT增强示巨脾

图2 骨髓象示淋巴细胞比例增多，可见较多毛细胞样淋巴细胞(10×100)

图3 骨髓活检示小圆细胞增生，其胞体偏小，部分核不规则，成片分布(10×10)

图4 骨髓活检免疫组化Annexin1(+)(10×40)

2 讨论

HCL是一种少见的慢性B淋巴细胞恶性增殖性疾病，根据临床侵袭程度、细胞免疫表型及治疗反应等可分为两类，即HCL-C和HCL-V。2008年世界卫生组织(WHO)认为HCL-V与HCL无关。HCL-C临床特征是全血细胞或一系血细胞减少，伴有脾肿大，单核细胞减少特别明显。HCL组织学结构具有高度特征性，骨髓中，单个多毛细胞像荷包蛋样，核被未染色的胞质亮区包围，细胞边界清晰。有高度特异的免疫表达，经典的标记是抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色，在酒石酸处理前后肿瘤细胞均显示强染色，HCL-C特征是CD11c、FMC-7、CD25、CD103阳性。且有特异性遗传学异常，几乎所有的HCL-C均有BRAFV600E突变[2]。HCL-V常表现为巨脾、白细胞增高，免疫表型除表达成熟B细胞免疫标志CD19、CD20、CD22、103，不表达CD10、CD25、CD123、膜联蛋白A1、HC-2，且很少出现TRAP[3]。骨髓活检小圆细胞增生，其胞体偏小，免疫组化Annexin1(+)，BRAF-V600E阴性，ACP弱阳性。

本例患者以腹胀起病，查体巨脾，血象白细胞升高，外周血涂片见毛刺状细胞，骨髓象亦见较多毛细胞样淋巴细胞，骨髓活检见小圆细胞增生，免疫组化CD10(-)、Annexin1(+)，提示毛细胞白血病，免疫分型主 要 表 达CD20、CD19、HLA-DR、CD22、cCD79a、CD103、CD11c，部分表达FMC-7、BCL-2，不表达CD25、CD123，提示毛细胞白血病。BRAFV600E Exon 15阴性，故诊断为变异型毛细胞白血病。

变异型毛细胞白血病，应注意与脾边缘区淋巴瘤相鉴别，两者均有脾脏增大体征，外周血及骨髓均可见毛细胞浸润，免疫分型均表达B淋巴系标记。HCL患者脾白髓萎缩而红髓窦及髓索难辨认，红细胞被多毛细胞包围，形成假窦或血池，但脾边缘区淋巴瘤瘤细胞主要累及脾白髓，淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤是在淋巴结内呈现荷包蛋结构，在骨髓中很少见[4]。另外，伴绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with villously mphocytes，SLVL)是属于脾边缘带恶性淋巴瘤，表现为脾肿大、白细胞总数多增高、外周血出现淋巴细胞增多和绒毛淋巴细胞，需与HCV鉴别。其免疫表型CD19、CD20、CD22阳性，CD5、CD25、CD103阴性，必要时可通过电镜下观察细胞超微结构鉴别。典型的毛细胞表面有较长、较密集的突起，即使是变异性毛细胞，在细胞核、细胞器及表面突起上也与SLVL细胞不同，可区分开[5]。

HCV治疗的时机：血细胞减少症(血红蛋白<100 g/L，血小板计数<100×109/L和或绝对中性粒细胞计数<1.0×109/L)的无症状患者、血细胞减少症和/或脾肿大患者开始抗HCL治疗[6]。目前HCL治疗先后出现干扰素和核苷类似物[如2-脱氧同型霉素(喷司他丁)和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)]，并且使用克拉屈滨的单药治疗现在是HCL患者的一线治疗方案[7]。二线可选择利妥昔单抗或干扰素及脾脏切除。巴基斯坦一项10年单中心回顾性研究报道，21例HCV患者接受克拉屈滨治疗单疗程后大部分达到完全缓解[8]。文献显示，并非新诊断的HCV患者都需要提前治疗[9]。克拉屈滨治疗最大的副作用是骨髓抑制[10]，容易反复发生细菌和寄生虫感染。针对HCV-V，因存在BRAF-V600E突变，使用BRAF蛋白抑制剂可能成为有效的治疗方法[11]。HCV被认为是一种惰性肿瘤疾病，但是无法治愈，其复发率报道不一。ZAHID等[8]研究中29%的患者复发；ÖNGÖREN等[12]回顾性研究71例HCV患者，其复发率为16%。因HCV的复发性，为消除微小残留病灶，有文献表示克拉屈滨联合利妥昔单抗可以达到更大的CR及最小的MRD[13]。

变异型毛细胞白血病起病隐匿，常以巨脾为首发表现，诊断需结合形态学、免疫分型、免疫组化及分子生物学，常常容易误诊，应注意鉴别。现一线治疗首选克拉屈滨，可达到长期的CR。目前这类疾病较少见，临床上应注意结合各种检查以鉴别诊断。