新生儿多脏器型醛固酮减少症Ⅰ型2 例报告并文献复习

徐珍娥 华子瑜 朱 珉 韦 红

重庆医科大学附属儿童医院新生儿科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室儿童感染免疫重庆市重点实验室（重庆 400014）

假性醛固酮减少症（pseudohypoaldosteronism，PHA）是一种罕见的表现为盐皮质激素抵抗的遗传性疾病，又称Cheek-Perry 综合征，由Cheek 和Perry 于1958年首次报道，是一种发生于婴儿期的结肠、汗腺、唾液腺等多器官失盐综合征[1]。临床表现为低血压、低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒，血浆肾素活性和醛固酮水平升高，分泌液中钠/钾比例增加，但是肾小球滤过率和肾上腺功能正常，盐皮质激素治疗无效，补充氯化钠或采用离子交换疗法有助于改善病情。PHA 相对罕见，发病率约为1/800000[2-3]。本文回顾分析2例新生儿PHA患儿的临床资料，并复习国内外相关文献。

1 临床资料

例1，男，8天，G4P2，足月，出生体质量3 069 g，Apgar评分不详。因精神反应差1天、抽搐1次入院，主要表现为少吃、少哭、少动，表情淡漠，抽搐表现为双眼凝视，持续1～2秒自行缓解，无发热，无腹泻、腹胀，无尿量减少。入院体格检查：体温正常，心率65 次/min，呼吸66 次/min，血压测不出，四肢冰冷，前臂内侧毛细血管充盈时间4秒，体质量2.5 kg。立即给予心肺复苏、生理盐水扩容等抢救治疗，心率好转。血气分析示低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒。经补钠、葡萄糖酸钙和胰岛素、腹膜透析等治疗后好转。入院后实验室检查：促肾上腺素皮质激素（ACTH）68 pg/mL，皮质醇788 nmol/L，尿素氮8.5 μmol/L，17-羟孕酮、孕酮、总睾酮无异常，血常规、肝肾功能、血降钙素原无异常，醛固酮仰卧位测定＞100.0 ng/dL，肾素仰卧位测定＞500.0 μIU/mL，尿常规无异常。肾脏超声无异常。患儿入院后经补液治疗，尿素氮很快恢复正常。临床考虑诊断假性醛固酮减少症。家族中无相似疾病家族史。出院后继续口服浓盐水、枸橼酸钠及降钾树脂治疗。随访至患儿6月龄，体质量6.3 kg，电解质无异常，神经行为发育无异常。

例2，女，11天，G2P2，足月，出生体质量3 300 g，Apgar 评分10 分。因精神反应差5 天、抽搐1 次入院，主要表现为少吃、少哭、少动、表情淡漠，有抽搐1次，表现为双眼凝视，无发热，无腹泻、腹胀。入院体格检查：体温正常，心率90～160 次/min，呼吸66 次/min，收缩压/舒张压（SBP/DBP）90/61 mmHg，体质量2.77 kg，四肢冰冷，前臂内侧毛细血管充盈时间4秒。给予腹膜透析、胰岛素、葡萄糖酸钙、生理盐水扩容等抢救治疗后明显好转。入院后实验室检查：ACTH 72 pg/mL（参考值10～60 pg/mL），皮质醇798 nmol/L，17-羟孕酮、孕酮、总睾酮无异常，血常规、肝肾功能、血降钙素原无异常，醛固酮仰卧位测定＞100.0 ng/dL，肾素仰卧位测定＞500.0 μIU/mL，尿常规无异常，肾脏超声无异常。临床考虑假性醛固酮减少症。家属要求放弃治疗后，因高钾血症死亡。患儿父母的第一胎为男性，2 年前出生，日龄13 天时也因少吃、少哭入院，后抢救无效死亡。

为进一步明确诊断及分型，在知情同意的前提下，采集例1 患儿及父母、姐姐的EDTA 抗凝血通过DNA 提取、文库构建、测序等一系列方法进行基因分析。结果示SCNN1G基因复合杂合突变，c.1413（exon 10）G＞A（p.G 1u 548 lys），来源其母亲；c.1642（exon 13）G＞A（p.Trp 471 Stop,179），来源于其父亲，导致氨基酸无义突变p.W 471 X,179（p.Trp 471 Stop,179）（NM_001039）（由于剪辑突变导致原来的第471 氨基酸，色氨基酸突变成了终止密码子，此后还有179 个氨基酸无法翻译），这两个突变位点均为首次报告，无人群分布频率。借助Provean、SIFT、Polyphen2-HVAR、Polyphen2-HDIV、Mutationtster等蛋白结构预测软件预测出第1个突变位点变异对基因（基因产物）有影响：保守性及蛋白结构预测有害，由PP3升级而来，其Mutation taster危害性预测为disease causing automatic，核酸保守性预测（GERP）为D（4.88）。借助Provean、SIFT、Polyphen2-HVAR、Polyphen 2-HDIV、Mutationtster 等蛋白结构预测软件预测出第2 种突变位点变异对基因(基因产物)有影响：保守性及蛋白结构预测有害，其Mutation taster危害性预测为disease causing（0.999996），核酸保守性预测（GERP）为D（5.22）。根据临床表现及基因检测结果最终诊断为多脏器型常染色体隐性遗传性PHA1（autosomal recessive，arPHA1）。其父母均为携带者，杂合子父母无急慢性疾病，特别是未发现皮肤湿疹、甲状腺功能减退、皮质激素增高。在这个家系中没有发生盐流失的事件，患儿是家系中唯一一个临床发病者。患儿姐姐6岁，健康。基因分析结果见图1、2。例2患儿家属要求放弃治疗，并拒绝行基因检测。

2 讨论

从PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库中检索已报道的PHA 1 病例，检索时间从1990 年1 月1日至2018 年12月30日。PubMed 检索式为“（systemic pseudohypoaldosteronism type 1”；以CBM 为例，中文检索式为“假性醛固酮减少症I型or Cheek-Perry综合征”。采用主题词和自由词结合方式检索，筛选出确诊的多脏器型PHA 1 病例的文献，排除重复报道病例。其中有10篇英文文献报道由于NR3C2基因病变引起的肾型adPHA1（autosomal recessive，arPHA1），但是由于肾型adPHA1发病机制的复杂性，有学者提出了一种可能性，即一些继发性PHA1可能具有adPHA1，因此除外adPHA 1 病例，本文只纳入多脏器型PHA 1病例的文献。

图1 SCNN1G-1413基因编码

图2 SCNN1G-1642 基因编码

共检索到符合要求的中文文献7篇，英文文献13篇[4-26]，包括本研究报告，共有40例PHA1型患儿。其中男19例、女21例；发病日龄7～21天，平均发病日龄（9.4±8.28）天；家族中有类似症状病史6例（15.0%）；有食欲减退或拒乳等喂养困难表现38 例（95.0%），反应差40例（100%），呕吐21例（52.5%），腹泻20例（50.0%），皮疹15例（37.5%），酸中毒38例（95.0%），血钾增高40例（100%），低血钠40例（100%)，脱水38例（95.0%），体质量不增37 例（92.5%）。早期误诊19例（47.5%）。多数患儿急性期有代谢性酸中毒、高钾血症、低钠血症，而ACTH、睾酮、17-羟孕酮正常，部分患儿有肾前性肾功能受损表现。所有患儿急性期均有血肾素及醛固酮异常增高。入院诊断为新生儿败血症10例（25.0%），新生儿肺炎9例（22.5%），先天性肾上腺皮质增生症12例（30.0%），抽搐待查3例（7.5%），新生儿低血糖1例（2.5%）；入院诊断不详5例（12.5%）。这些数据表明此病临床表现没有特异性，容易误诊及漏诊。

40例患儿中4例放弃治疗，其余患儿接受口服补充氯化钠、枸橼酸钠，降钾树脂和血液净化等治疗。临床治愈4 例，病情稳定18 例，病情不稳定14 例。本文报道的2例，1例临床治愈，1例死亡。临床治愈指通过药物治疗，随访期间未再出现电解质紊乱、休克、体质量不增等情况，复查所有指标无异常；病情平稳指未再出现电解质紊乱、休克、体质量不增等情况；病情不稳指时有发生电解质紊乱、肺炎等情况[19]。

根据遗传学及临床特点PHA 分为PHA 1 及PHA2。PHA2又称Gordon综合征、家族性高血钾高血压，是一种极为罕见的常染色显性遗传病，其确切的发病率不清楚，临床上主要表现为高血钾和高血压，伴有代谢性酸中毒和低血浆肾素水平，同时肾小球滤过率常，其他表现还有身材矮小、肌痛、周期性麻痹、牙齿异常及高钙尿[20]。

PHA 1 又可分为常染色体隐性遗传性（arPHA 1）和adPHA 1，又称为多脏器型及肾型PHA 1，多脏器型由ENaC 变异引起。在这种情况下，症状通常很严重，并持续到成年。含有ENaC 的许多器官，包括肺、肾、结肠、汗腺和唾液腺，都存在钠转运缺陷；肾型盐的丢失仅限于肾脏，失钠并不严重，病变局限于肾脏，表现为脱水、低钠血症和高钾血症等电解质紊乱。随年龄增长有自行缓解的趋势，很少引起死亡，发病机制可能与盐皮质激素受体（MLR）基因突变有关[21]。人MLR基因有10个外显子和9个内含子。迄今为止，人类NR3C2基因发生了50多个突变已经描述了引起rPHA 1 的原因，可能由于其功能未完全丧失，其症状比较轻微，随着其年龄增长，其症状逐渐缓解。常染色体隐性遗传性即多脏器型比较少见，失钠较严重，预后不佳，其发病机制是ENaC 各亚单位的基因突变导致氨基酸的改变。ENaC 是由α、β 和γ 亚基组成的多聚体，可重吸收Na+，对维持Na+平衡、调节细胞外液容量和血压很重要，α、β、γ亚基分别由SCNN1A（12p13.31）、SCNN1B（16p12.1）和SCNN1G（16p12.1）编码[25]，ENaC 主要分布于肾脏远曲小管、呼吸道、外分泌腺、结肠远端和皮肤等的上皮组织。多脏器型PHA1表现为脱水、低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒等电解质紊乱，也可合并呼吸道感染、胆汁淤积和皮疹等。另外PHA1也需注意与暂时性假性醛固酮减少症进行鉴别，后者可继发于婴儿尿路感染、阻塞性肾病、反流性肾病、肾发育不良或小肠切除术后，经适当治疗原发病后，醛固酮反应性可恢复正常，本研究中2例患儿均除外了暂时性假性醛固酮减少症。

40 例PHA1型患儿中，男19 例、女21 例，无明显的性别差异；其临床表现也没有特异性，死亡原因往往是因为未能及时发现的休克及高钾血症。新生儿休克是一种以组织灌注不足为特点的动态不稳定的病理生理状态，由于PHA 1 的ENaC 异常，醛固酮调节作用消失，导致机体不能保水、保钠，即使机体存在严重脱水，仍没有尿量减少，因而难以早期发现。因此，需要结合患儿体质量、皮肤弹性、毛细血管充盈时间等全面判断。对于高钾血症应该在积极补充钠盐基础上，及时行血液净化、胰岛素、葡萄糖酸钙、碱化血液、聚磺苯乙烯口服等治疗，维持血钾稳定[22-23]。

PHA 1 临床上以补充食盐为主要治疗手段，部分患儿需用碳酸氢钠纠正酸中毒。治疗有效的指标为失盐状态纠正，渴感恢复，生长发育恢复正常。如果能及时发现休克及高钾状态，尽早做出正确的诊断并及时进行处理，可以大大降低病死率[24]。

由于多脏器型PHA1罕见，基因型和表型之间的关系尚不明确，尤其是缺乏足够的病例，另外可能是由于醛固酮调控的钠离子转运内在机制的复杂性，涉及不同信号通路的转录调节以及复杂的肾脏代偿机制。缺乏α、β、γ亚基的小鼠可以提示其重要作用。缺乏α亚单位的小鼠在40小时内死亡，缺乏β或γ ENaC的动物在48小时内死于严重的功能性疾病，与PHA 1 临床表现相似的肾损害，该疾病的严重程度取决于肾脏远曲小管、集合管钠的重吸收障碍的严重程度，如果仅有集合管的aENaC的缺失，钠重吸收的障碍，仍可以维持钠-钾平衡，即使给予钠、水的限制，钾的额外补充后仍可以保持平衡；但是当远曲小管细胞缺乏aENaC，就会出现脱水、低钠血症、高钾血症等典型PHA1症状。在鼻黏膜及近端及远端的肺脏也有ENaC的表达，并被糖皮质激素所调节；在肺中，ENaC参与空气-细胞界面细胞外液体的调控，调节跨上皮肺泡钠的转运，即对肺泡腔的液体的运输；气道中ENaC活性的变化是不同呼吸道疾病当中重要的发病机制，如囊性纤维化和早产儿呼吸窘迫综合征；而在囊性纤维化、ENaC 活性增加导致气道黏液分泌减少和纤毛运输减少，全身PHA 1 患者ENaC 活性缺失导致气道表面液体的增加。

最近的一项研究探讨了不同aENaC突变对肾素-醛固酮系统的影响及患儿生长发育的影响[25]。3例患者aENaC纯合突变表现为身材矮小，生长不良，伴有青春期明显延迟，相比之下，一个复合杂合突变的患者呈现正常生长。这些结果显示在多系统PHA 患者中，病情的轻重取决于ENaC 功能损伤程度。如果在生后第1 周此病没有被及时发现，多系统PHA 1 可导致新生儿死亡，然而如果能够早期诊断，这些患者可能过着接近正常的生活。

35 例（包括本文1 例）患儿进行基因检测发现ENaC基因存在不同类型突变，27例SCNN1A突变（20例纯合突变，7例杂合突变），5 例SCNNIB突变（均为纯合突变），3 例SCNN1G突变（包括本文报道的1 例纯合突变，另2 例杂合突变）。4 例放弃治疗死亡的病例中，均为SCNN1A突变，3 例纯合突变，1 例杂合突变。因此或许可以推论，SCNN1A，即α 亚基可能是ENaC的关键结构，该基因型突变的患儿症状严重。有待进一步的实验研究证实，如果能够得到证实，可能最终有助于为这些患者找到更简单、更有效的治疗方法[26]。