常州地区乙型肝炎病毒感染高危新生儿的随访和干预研究

缪金剑 蒋小青 谢新宝

1.江苏省常州市妇幼保健院（江苏常州 213000）；2.江苏省妇幼保健院保健部（江苏南京 210009）；3.复旦大学附属儿科医院（上海 201102）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染仍是我国乃至全球重要的公共卫生问题，据估计全球慢性HBV感染者约为3.6亿，每年约100万人死于HBV感染。我国约有7.5 亿HBV 感染者，其中1.2 亿长期携带HBV，每年有30万死人于HBV感染[1-2]。HBV的母婴传播是我国HBV传播的重要途径之一，母婴传播引起的HBV感染在我国约占婴幼儿感染的1/3[3]。因此，提高HBV 母婴传播的阻断效果尤为重要。本研究对常州地区450 例HBV 感染高危新生儿母婴传播的阻断效果进行了随访，现将结果报告如下。

1 临床资料

以2012 年1 月—2017 年12 月在常州市妇幼保健院出生，且其母亲在生产前即为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、丙氨酸转氨酶正常、未采取抗病毒治疗的450例足月新生儿作为研究对象，并排除窒息、有缺氧抢救史以及感染等异常分娩的新生儿。

所有研究对象于出生时采集脐血检测HBV DNA，并于出生后12小时内接种乙肝免疫球蛋白100 IU及重组酵母乙肝疫苗10 μg，完成乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫，然后继续完成1月龄、6月龄的乙肝疫苗接种，并于第3 次接种后1 个月检测乙肝病毒标志物。根据乙肝病毒标志物水平评估儿童阻断情况。①HBsAg阴性，乙肝表面抗体（抗-HBs）阳性且滴度＞100 mU/mL：母婴传播阻断成功且疫苗应答反应良好，无需特别处理；②HBsAg 阴性，抗-HBs 阳性但滴度＜100 mU/mL：母婴传播阻断成功，疫苗应答反应较弱，在2～3岁加强接种1次乙肝疫苗以延长保护年限；③HBsAg阴性，抗-HBs阴性（或滴度＜10 mU/mL）：母婴传播阻断成功但对疫苗无应答，需再次在全程接种（3 针方案）后1 个月复查血清乙肝标志物；④HBsAg 阳性，抗-HBs 阴性：母婴传播阻断失败，6个月后复查HBsAg仍阳性，为慢性HBV感染[4]。

新生儿出生时脐血HBV DNA检测采用PCR荧光探针法，检测试剂为HBV核酸定量检测试剂盒（广州达安基因股份有限公司）。血清乙肝标志物检测采用磁微粒化学发光法，包括HBsAg、抗-HBs、乙肝e 抗原（HBeAg）、乙肝e 抗体（抗-HBe）和乙肝核心抗体（抗-HBc）。

450 例儿童中，男238 例、女212 例，顺产214 例、剖宫产236 例，出生后6 个月内母乳喂养141 例、混合喂养130 例、人工喂养179 例。HBsAg 阴性442 例（98.2%），提示免疫阻断成功。其中203 例（45.9%）抗-HBs滴度≥100 mIU/L，免疫应答强；65例（14.7%）抗-HBs滴度50～100 mIU/L，106例（24.0%）抗-HBs滴度10～50 mIU/L，免疫应答较弱；68 例（15.4%）抗-HBs滴度0～10 mIU/L，没有感染乙肝病毒，无免疫应答。HBsAg阳性、HBeAg阳性8例（1.8%），提示免疫阻断失败。

对免疫应答较弱、无/低应答的239例儿童加强接种乙肝疫苗后并随访，180 例儿童已按规范接种并及时复查抗-HBs滴度，另59例仍在继续随访中。180例儿童再次复查抗-HBs滴度均＞10 mIU/mL，其中＞100 mIU/mL 176 例（97.78%）。加强接种前不同抗-HBs水平的儿童加强接种后应答情况不同，加强接种前抗-HBs滴度＜10 mIU/mL、10～50 mIU/mL和50～100 mIU/mL 的儿童加强接种后，免疫应答良好率分别为95.46%，98.81%和100.00%，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

对450 例儿童抗-HBs 滴度与脐血HBV-DNA载量行相关性分析结果显示，脐血HBV-DNA 载量≤1.0×102IU/mL、1.0×102～1.0×104IU/mL、1.0×104～1.0×106IU/mL及＞1.0×106IU/mL组的免疫有效率分别是99.8%、60.0%、46.7%和40.0%，差异有统计学意义（P＜0.001）。即脐血HBV-DNA载量越高，婴儿接种后越不易有效产生抗体。见表2。

8 例HBV 母婴传播阻断失败。其母亲HBeAg 均阳性；新生儿脐血HBV-DNA载量＜1.0×102IU/mL 1例，1.0×103～1.0×105IU/mL 4例，＞1.0×105IU/mL 3例。见表3。

2 讨论

在我国，母婴垂直传播是HBV 最主要的传播方式。由于免疫耐受，婴幼儿期感染HBV后90%会发展为慢性HBV 感染，且40%的慢性感染在成年后会发展为肝硬化和肝癌[5]。因此，实施HBV母婴阻断策略是降低婴幼儿慢性HBV感染以及人群肝硬化、肝癌等疾病的有效措施。当孕妇HBsAg阳性时，为其新生儿注射乙肝免疫球蛋白和接种乙肝疫苗是预防HBV 感染的有效措施。对1975 年至2011 年间相关研究进行综述发现，对于高HBV载量孕妇所生婴儿，联合主动-被动免疫后其阻断失败率为8%～30%[6]。本研究中，HBsAg 阳性母亲所产新生儿注射乙肝免疫球蛋白和接种乙肝疫苗的阻断率可达98.2%，与文献报道接近。

表1 儿童加强接种乙肝疫苗后HBsAb情况

表2 450例儿童抗-HBs滴度与脐血HBV-DNA载量情况 [n(%)]

世界卫生组织和欧洲乙肝免疫共识小组认为，接种乙肝疫苗后抗-HBs 的峰值越高则保护性持续时间越长，而低免疫应答者不仅保护时间短，其免疫细胞的记忆性也较低，再次接触病毒后很难立即产生抗体；且由于家庭中HBsAg阳性母亲的密切接触也增加儿童HBV感染的风险，乙肝疫苗应答弱/无应答儿童如果不加强疫苗接种可能在家庭中感染。因此对于这部分人群应定期监测抗-HBs水平，并维持抗-HBs在≥100 mIU/mL，以保持对HBV持久的免疫力[7-8]。本研究显示，450例HBV感染高危新生儿对乙肝疫苗反应强应答203例、弱应答171例、无应答68例；对180例乙肝疫苗弱/无应答儿童加强乙肝疫苗接种后，176例（97.78%）已经转为应答良好。故对于HBV表面抗原阳性母亲的婴幼儿，密切随访乙肝标志物并及时加强乙肝疫苗接种可提高对HBV 感染高危儿童的免疫保护作用。

HBV母婴传播阻断失败的原因目前尚不明确，多数学者认为胎儿宫内感染、HBV变异、预防接种延迟、机体免疫抑制或疫苗的低反应性、未全程接种乙肝疫苗是导致儿童HBV突破感染的主要原因[9-11]。突破性HBV感染是指完成3次及以上乙肝疫苗免疫接种，仍出现HBV 感染的情况。本研究中8 例儿童HBV 母婴传播阻断失败，母亲均是HBeAg阳性，提示HBeAg阳性是HBV母婴阻断失败的高危因素。这8例儿童中，1例脐血HBV-DNA载量正常、7例较高，提示无论脐血中HBV-DNA载量高低都有可能发生乙肝病毒母婴阻断失败。

表3 8例儿童免疫阻断失败情况

有学者认为，对于HBV-DNA 载量高的母亲，选择性剖宫产较顺产能显著降低HBV 母婴传播的阻断效果。但本研究中8例HBV母婴传播阻断失败儿童均为剖宫产，提示剖宫产并不能提高HBV母婴传播的阻断效果。而且，本研究中8 例母婴阻断失败儿童均为人工喂养，提示人工喂养并不能减少HBV母婴传播。因此，在经过正规的免疫预防后，可鼓励HBV携带母亲采用母乳喂养。

综上所述，HBV感染高危新生儿进行标准的主动-被动联合免疫可取得良好的阻断母婴传播效果和免疫应答，但对HBV感染高危儿童仍需长期随访，必要时加强接种乙肝疫苗，以提高HBV感染高危儿童的免疫应答。