原料药生产工艺工业化考虑

戚郜飞，徐士伟，金爱民，张春红

(江苏豪森药业集团有限公司，江苏 连云港 222000)

医药产业是国家支持发展的战略性新兴产业之一，是建设健康中国的重要基础，而化学原料药是我国医药产业的一个重要组成部分，当前我国化学原料药产业面临产能低、成本高、污染大等诸多挑战，如何加速推进产业转型升级、提升国际竞争力、实现持续健康发展是医药行业面临的重大课题。近年来，随着医药政策变化和大量仿制药专利到期，多数药企面临产品老化和国家集中采购的成本压力，同时，生产环保也日趋成为医药和化工行业必须解决的问题。因此，优化生产工艺、提升产能、降低成本是产品革新的有效途径；而前期开发绿色环保可工业化的生产工艺更是未来产品生产线的根本[1-2]。本文结合多年研发和生产经验，提供了研发工业化工艺考虑的六个方面，以便为广大医药和化工从业者提供有效借鉴。

1 生产工艺的稳定性

工业化生产工艺需依据小试以及必要的预放大制定，而小试或预放大最佳工艺条件并不一定完全符合工业化放大要求，应结合拟定的工业化设备和工艺操作特点进步判断工艺稳定性[3]。工艺稳定的考虑因素主要基于以下几点：一是物料的考虑，应考虑选择的起始原料是否稳定、是否有合适的存储条件和质量控制方法，其反应中间体或中间态是否稳定，有无合适中间体的质控方法和标准，成品是否存在多晶型现象；二是研发工艺本身的考虑，即各反应工序的可操作性、已研发批次的稳定性和工艺描述的严谨性；三是研发参数的考虑，即工艺参数边界条件是否做了考察，以消除工业化生产设备引起的波动，便于生产人员的操作[4-6]。因工艺参数是前期研发工艺考虑的主要内容，以下分三部分详细说明。

1.1 反应工艺参数的考虑

反应温度、反应时间和投料比例为工艺研发应考虑的关键工艺参数，对此三个条件的考察建议采用正交实验有序进行，若部分工艺条件有文献支持，可结合相关注册要求以及将来的生产需求适量删减。

①反应温度考察：小试反应温度应至少进行温差不低于5℃的上中下限考察；用以消除放大生产设备或操作温度波动带来的影响。②反应时间考察：因放大的投料量、设备、搅拌方式、搅拌浆类型等往往与前期小试存在较大差异，因此在工艺研究前期应充分考虑并评估反应时间影响，以消除工业化反应时间延长导致的杂质生成或反应失败。③投料比例考察：投料比例考察可以有效预测或消除工业化生产物料难以反应完全或出现较大副产物的情况，前期研发时，建议投料比例至少进行5%幅度上中下限考察。

1.2 后处理参数的考虑

一般来说，化学反应的后处理主要单元包括淬灭、萃取、浓缩、活性炭吸附、重结晶、柱层析、过滤、酸碱化、整粒、打浆、干燥等，但总的来说，不论何种后处理，也不论小试与工业化生产在诸如设备、操作上的差异，工业化生产均应考虑如下因素：①稳定性考虑：前期工艺应考察中间体或中间态在后处理溶剂或干燥过程中的稳定性，比如酸碱洗涤后处理过程，就需要确认产物在酸碱中的耐受性；再比如样品干燥后处理过程，也应在小试阶段进行有效的实验设计和稳定性考察，以便工业化生产采用合适的干燥条件和干燥方式。②相容性考虑：应在前期研究阶段考虑特殊试剂及中间体与设备的相容性，比如成品为甲磺酸盐、硫酸盐时，其成盐体系应在前期研发时考察工业化设备与原辅料相容性，以有效避免放大生产中引入金属离子或其它相容性风险。③终产品精制或成盐精制考虑：因研发前期多数反应在实验室进行，而工业化生产多数被用于药学或临床实验使用，其终成品存在微生物或内毒素限度要求，因此终产品精制或成盐工序往往需经滤芯压滤至不低于D级洁净区内进行，而物料自化工区进入洁净区往往存在一定的管道长度，且洁净区反应釜搅拌浆类型与搅拌方式也与小试设备存有差异。因此，为保证终产品质量，工业化生产前必须考虑精制相关工艺参数，其主要考虑的因素如下：一是析晶温差，其筛选的溶剂或加入的溶剂量至少应保证有15-20℃的析晶温差，用于消除放大压滤过程导致管道堵塞和物料降解等风险；二是成品碱、成品盐以及成盐过程中物料热稳定性，因放大设备升温及降温速率易受到物料量以及工程设施等客观条件限制，为防止精制和成盐过程发生降解，应在研发前期考察成品碱、成品盐以及成盐过程等热稳定性；三是成品晶型影响因素，若成品存在多晶型，应在研发前期结合后续生产影响因素(比如降温速率、搅拌速率、搅拌方式等)，完成晶型影响因素考察，以有效减少和避免精制过程带来的晶型差异。四是成品细菌内毒素的考察，对注射液或冻干粉针以及有内毒素要求的成品，工艺应有相关控制内毒素措施(如活性炭吸附或微孔滤膜过滤等)。

2 工艺与设备的匹配性

工艺研发前期研发工作者多采用玻璃材质且反应和后处理相对简单，而工业化生产设备材质大多数非玻璃材质且不同后处理要求管道连接不同。研发前期应依据工艺条件并结合工业化拟定设备材质进行工艺设备匹配性评估[7]。一是应考虑工业化设备容量、工艺介质适应性，加热、冷却以及搅拌速率是否满足工艺要求，投料、出料以及各步之间的物料输送方法，如何有效防止跑料、凝固和堵塞等，还考虑离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏等分离条件是否满足；二是在前期应考虑物料与拟定采用的工业化设备材质相容性，避免设备中杂质迁移至物料中导致产品污染；三是应考虑工艺的特殊工艺条件，以便提前有效对设备、管路进行适应性改造，以确保生产安全平稳运行；另外，还应考虑部分操作真空度要求以及尾气及有毒气体的吸收等装置。

3 工艺操作的简便性

工业化生产所有的单元操作由于批量大和工程设计的特殊性，生产周期往往比小试生产周期长的多，开发操作便利的工艺不但能够缩短生产周期，减少工人在危化品生产过程暴露时间，更重要的是可以大大提升生产效率，降低成本。比如采用某种不溶于水的有机溶剂萃取产物，然后采用酸碱洗涤的操作时，往往采用低于水密度的有机溶剂(比如酯类溶剂)就比采用密度大于水的溶剂(比如氯代烃类)效率要高；再比如某后续操作对水分要求不高，萃取后不采用干燥工序或采用氯化钠洗涤代替干燥等均可在工业化生产中大大提升效率。总之，工业化生产时，在不影响产品质量情况下，操作越简化越有利。

4 反应及试剂的安全性

在化工生产的过程中安全问题是来源于多方面的，例如化工生产的车间环境、生产所需的原材料以及生产的各个环节都存在一定的安全隐患，都极易引发安全事故[8]。 对制药工业来说，安全生产是工业化放大的前提，建议研发前期针对工艺安全做如下几方面评估：1)弄清原料及其关键试剂的理化性质：应通过前期研发理论安全评估和小试实验，避免易燃、易爆、剧毒、强腐蚀、致敏性、有放射性等物质作为起始原料、避免有剧毒物质参与反应、避免使用易燃、易爆、剧毒等危险试剂操作，实在不易避免，应提供相应应急防护措施。2)溶剂的选择：应通过研究，避免反应中的一类溶剂和醚类溶剂，多用三类或毒性较小的二类溶剂替代毒性较大的溶剂。

5 生产工艺的环保性

原料药生产的特点是原辅料生产种类多、量大,原料利用率低。一般情况下，生产1 t普通原料药平均消耗6 t化工原料，只有小部分转化为原料药的组成部分，一部分经化学反应转化成无害物质，直接排放处理，另有很大一部分则以“三废”的形式成为“环境负债”。原料药从发达国家大规模转移到发展中国家后,其核心问题主要是环保问题。当前制药工业三废日趋成为环境的重要污染源之一，而工业三废通常具有成分复杂，有机污染物种类多、含盐量高、NH3-N浓度高、色度深等特性，因而比其它工业三废处理更难处理，有关三废处理也多有文献报道[9-10]，但笔者认为根本举措在于：一是研发前期研究设计并践行绿色环保的生产工艺；二是依据生产工艺进行相应设备改造，进一步减少过程污染和排放。

6 生产成本的可控性

工业化生产是大宗物料开始进入到生产的全过程，生产成本包括设备损耗、人员工资、管理和公用设施运营和制造材料成本。材料成本是控制原料药成本的关键，而材料成本源于以下三个方面：1)原辅包材价格：应在研发初期尽量选择质量稳定、价格低廉的原辅包材。2)原子利用率：应在前期工艺设计中充分考虑反应的原子利用率以及后处理的经济性，一般来说，反应有效主成分应至少达到75%、后处理摩尔收率至少50%方可被认为可工业化的生产工艺。3)三废处理的费用：前期工艺设计应充分考虑废水、废渣和废气的产出量。总之，尽量选择经济、环保的生产工艺。

7 结语

本文从工艺稳定性、工艺与设备的匹配性、工艺操作的简便性、反应及试剂的安全性、生产工艺的环保性和生产成本可控性等六方面论述了原料药工业化生产工艺要求。希望给药物研发工作者提供些许指导，以便在工艺研发前期针对性的开展工作，最大限度降低工业化生产带来的技术、安全、操作等风险，保障我国原料药生产规模化运营。