脑蛋白水解物联合丙戊酸钠对颅脑创伤后癫痫发作的影响

张晓强 周 辉 黄小龙

四川省广安市人民医院神经外科，四川广安 638000

外伤性癫痫（posttraumatic epilepsy，PTE）是颅脑损伤的常见并发症，其发生率为1.9%～30.0%[1]。近年来，随着汽车工业的快速发展，道路交通事故明显增多，颅脑创伤发病率有明显增加。因而颅脑创伤后癫痫发作率也呈上升趋势。癫痫发作可引起患者意识障碍加深，呼吸窒息，导致大脑缺血、缺氧性改变。反复癫痫发作可严重影响患者的病情，导致患者病情加重，可使患者死亡率、致残率增高，严重影响患者的预后[2-3]。目前临床常规使用丙戊酸钠治疗癫痫发作，虽然已取得一定的治疗效果，可是仍然有部分患者没有获得良好的治疗效果，不良反应发生率也较高。根据这一情况，本研究选取我院收治的439 例颅脑创伤患者作为研究对象，探讨脑蛋白水解物注射液联合丙戊酸钠防治颅脑创伤后癫痫发作的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月～2018年10月我院收治的439 例颅脑创伤患者作为研究对象。所有患者均对治疗方案知情同意，本研究经我院医学伦理委员会审核及批准。纳入标准：①患者入院前均无癫痫发作病史；②患者均有明确头部外伤史；③患者入院时CT 检查可见不同程度的颅脑损伤。排除标准：①既往有癫痫病史者；②不能明确有无外伤史者；③入院时头颅CT检查未见明显异常者。将符合纳入及排除标准的患者，根据入院时间分为治疗组（220 例）和对照组（219例）。

治疗组中，男158 例，女62 例；年龄7～78 岁，平均（38.2±4.2）岁；伤情分级：根据格拉斯哥（GCS）伤情分级法，轻型颅脑损伤（GCS 评分13～15 分）124 例，中型颅脑损伤（GCS 评分9～12 分）61 例，重型颅脑损伤（GCS 评分3～8 分）35 例；疾病情况：单纯硬膜外血肿34 例（合并颅骨骨折30 例），单纯硬膜下血肿29例（合并颅骨骨折15 例），脑内血肿18 例（其中单侧额叶血肿9 例、双侧额叶血肿4 例、颞叶血肿2 例、小脑血肿2 例、多处血肿1 例），脑挫裂伤124 例（合并脑内血肿7 例），复合型脑损伤15 例；损伤类型：闭合性颅脑损伤212 例，开放性损伤8 例；手术情况：72 例患者行手术治疗，包括扩大清创术或颅内血肿清除，并有44 例患者开颅血肿清除同时行去骨瓣减压术。

对照组中，男152 例，女67 例；年龄5～71 岁，平均（36.5±3.8）岁；伤情分级：轻型颅脑损伤121 例，中型颅脑损伤64 例，重型颅脑损伤34 例；疾病情况：单纯硬膜外血肿31 例（合并颅骨骨折23 例），单纯硬膜下血肿25 例（合并颅骨骨折12 例），脑内血肿15 例（其中单侧额叶血肿6 例、双侧额叶血肿5 例、颞叶血肿3 例、多处血肿1 例），脑挫裂伤133 例（合并脑内血肿5 例），复合型脑损伤15 例；损伤类型：闭合性颅脑损伤214 例，开放性损伤5 例；手术情况：66 例患者行手术治疗，包括扩大清创术或颅内血肿清除，并有39 例患者开颅血肿清除同时行去骨瓣减压术。

两组患者的性别、年龄、伤情分级、疾病情况、损伤类型及手术情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 辅助检查

全部患者入院后均行头颅CT、脑电图（EEG）检查，部分患者行了MRI 检查。所有患者的头颅CT 检查均可见不同程度、不同部位的脑损伤，部分患者有颅骨骨折，所有癫痫患者EEG 检查均有不同程度脑电波异常表现。

1.3 用药方法

治疗组患者入院后即给予脑蛋白水解物注射液（云南盟生药业，国药准字H20003735，批号15091903、16061203、17081503、18010603）和丙戊酸钠针（四川科瑞德制药股份有限公司，国药准字H20084540，批号151125、160922、170817、180213）治疗。脑蛋白水解物注射液60 mg 加入250 ml 液体中静脉滴注，1次/d。丙戊酸钠使用方法： 入院时给予首剂400 mg 静脉推注，5 min 内推完，然后以丙戊酸钠400 mg+0.9%生理盐水24 ml 以2 ml/h 静脉持续泵入，维持12 h，中途间隔4 h 再次用药，连续用药3～5 d 后停止静脉用药，改为口服丙戊酸钠缓释片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991395，批号160322JH、170819JH）500 mg，1 次/d，昏迷患者予以鼻饲[4]。

对照组患者单用脑蛋白水解物注射液治疗，使用方法同治疗组。

1.4 观察指标

比较两组患者用药1 个月后的癫痫（强直-阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作、单纯部分性发作、复杂部分性发作）总发生率及不良反应（晕眩、腹泻、嗜睡、恶心、呕吐）发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者癫痫总发生率的比较

治疗组患者的癫痫总发生率为9.55%，低于对照组的21.46%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者癫痫总发生率的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应总发生率的比较

治疗组患者的不良反应总发生率为5.00%，低于对照组的10.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

PTE是颅脑外伤后最严重的并发症之一，其发生与患者年龄、脑挫裂伤、颅内血肿，颅骨骨折的部位及其严重程度密切相关。但脑外伤后癫痫的具体发病机制尚不十分明朗；有研究认为可能与以下几个方面的因素相关[5-6]：①颅脑损伤后，脑组织的结构性变化导致其中或周围神经元的膜电位发生改变及神经递质浓度的变化，造成异常生物放电，临床上出现癫痫发作[7-8]。②脑挫裂伤后血块分解产物在自身氧化、分解的过程中产生超氧阴离子自由基脂质过氧化物，损伤生物膜，影响Na+-K+-三磷腺苷（ATP）酶活性，细胞内Ca2+浓度升高，引起细胞去极化而引起异常放电，导致癫痫发作[9]。③另外，脑挫裂伤后一些免疫因子浓度发生变化，使神经元放电异常而导致癫痫发作[10]。④脑外伤后，弥漫性脑肿胀、颅内血肿形成，引起急性颅内压增高，脑组织继发缺血和水肿而导致癫痫发作[11]。

脑蛋白水解物注射液是从猪脑组织中提取的各种特异性氨基酸及小分子肽复合物，其能透过血脑脊液屏障，并以多种形式作用于中枢神经系统；可提高脑组织无氧代谢的ATP 生成量，并通过提高离子泵能量，可减少氧自由基生成，还可调节脑内兴奋性物质和抑制性物质的平衡，有利于神经系统细胞的修复[12]；脑蛋白水解物还可改善组织对氧的利用，保护缺血、缺氧的心肌组织，可避免因心功能不全、低血压引起继发性脑组织损害，从而起到减少或控制癫痫发作的临床作用[13]。

丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药，有静脉注射剂和口服剂型。其通过抑制钠离子通道和T 型钙离子通道，能有效控制癫痫异常脑电波的发生和播散[14]。同时丙戊酸钠能增加γ-氨基丁酸的浓度，降低神经元的兴奋性从而控制癫痫发作[15]。

本研究将两种药物联合作用，一方面利用脑蛋白水解物注射液的药理作用，能够有效减少氧自由基的产生，改善脑组织的缺血、缺氧状态；调节神经介质的生物功能，减少中枢神经系统兴奋性神经递质的合成；调节脑内兴奋性物质和抑制性物质的平衡，有利于神经细胞的修复，促进大脑功能恢复。另外发挥丙戊酸钠抑制离子通道的药理作用，两者共同作用，从而对颅脑创伤性癫痫的发作起到较好的预防及治疗作用。本研究结果提示，脑蛋白水解物注射液联合丙戊酸钠防治颅脑外伤后癫痫发作的过程中，治疗组患者总计发生21 例癫痫，癫痫总发生率为9.55%，单用脑蛋白水解物注射液的对照组发生共计47例癫痫，癫痫总发生率为21.46%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合用药的效果明显，但癫痫发作的具体类型比较差异不大，说明联合用药能降低总癫痫发生率，但不能有效控制具体某个类型的癫痫发作，这个问题还需要进一步相关研究。治疗组患者的不良反应总发生率为5.00%，低于对照组的10.50%，差异有统计学意义（P＜0.05），同样提示在治疗颅脑创伤疾病上，联合用药比单用脑蛋白注射液更具有优势。

综上所述，脑蛋白水解物注射液联合丙戊酸钠防治颅脑创伤后癫痫发作的临床效果良好，不仅能够有效减少癫痫的发生，而且能够降低不良反应，在临床治疗上具有较好的推广意义。