白藜芦醇在神经系统疾病中的研究进展

李雨婷，宁佳怡，李腾云，马娇娇，崔媛媛

(西安医学院a.临床医学院，b.基础医学部，西安 710021)

既往文献报道，适量饮用红葡萄酒的老年人患阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的概率较低，推测红葡萄酒具有一定的神经保护作用[1]，而白藜芦醇可能是红葡萄酒中发挥神经保护作用的主要有效成分。植物在遭受虫害、感染或紫外线照射下会合成白藜芦醇。白藜芦醇的化学名称为3,5,4′-三羟基二苯乙烯，其分子式为C14H12O3，分子量为228.2，有顺式和反式两种构型，其中反式异构体的生物活性更强[2]。自1939年Takaoka[3]报道从毛叶藜芦中提取出白藜芦醇后，到目前已发现70多种植物中含有白藜芦醇，尤其是在葡萄、花生、石榴和香蕉等植物中含量较高[4]。随着对白藜芦醇研究的深入，现已发现其对多种疾病具有一定的预防和治疗作用，如肿瘤[5]、心血管疾病[6]、糖尿病[7]、疼痛[8-9]、脑卒中[10]、脊髓损伤[11]、癫痫[12]、孤独症谱系障碍[13]、抑郁症[14]和神经退行性疾病[15-16]等。在神经保护方面，白藜芦醇的作用机制可能包括激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和沉默信息调节因子1(silent information regulator 1，SIRT1)等[17-18]。现就白藜芦醇在神经保护方面的作用机制及其在神经系统疾病中的作用予以综述。

1 白藜芦醇神经保护作用的可能机制

1.1激活AMPK和SIRT1 AMPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为一种重要的能量调节器可调节能量平衡和代谢压力。有研究证实，白藜芦醇可通过活化AMPK，激活自噬信号通路，减小大脑中动脉栓塞大鼠的脑梗死面积，从而对缺血性脑卒中起神经保护作用[17]。SIRT1是具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性的去乙酰化酶，作为哺乳动物sirtuins家族成员之一，参与了细胞内葡萄糖稳态的保护，能延缓衰老[19]。有实验发现，白藜芦醇可通过激活SIRT1，抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白炎症小体和核因子κB信号通路的活化，减轻海马的炎症反应，从而改善去卵巢小鼠雌激素不足引起的抑郁和焦虑样行为[18]。

1.2抗氧化 白藜芦醇通过抑制胞内磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信号通路上调叉头框蛋白O1的转录活性，减轻氧化应激引起的损伤，抑制破骨细胞的形成，从而减少骨质流失，防治骨质疏松症[20]。有研究证实，白藜芦醇可能通过活化SIRT1或核转录因子红系2相关因子2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)上调超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的表达，下调黄嘌呤氧化酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶等氧化酶的表达，抑制活性氧类的产生，从而减轻氧化应激诱导的心血管内皮细胞损伤[21]。

1.3抗炎 白藜芦醇可下调细胞间黏附分子-1的表达，减轻心血管内皮细胞的炎症，其机制可能为通过miR-221/222/AMPK/p38/核因子κB信号通路介导[22]。在坐骨神经慢性压迫性损伤模型中发现，白藜芦醇能增强白细胞介素(interleukin，IL)-4受体介导的脊髓抗炎反应，减轻周围神经损伤后的中枢敏化作用，显著缓解模型大鼠的神经病理性痛[23]。此外，白藜芦醇可通过降低环加氧酶-2和诱导型一氧化氮合酶水平，发挥对完全弗氏佐剂诱导的炎性痛模型大鼠的镇痛作用[24]。

1.4线粒体保护 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)是已知的调节线粒体生物合成的关键因子。有实验报道，白藜芦醇可通过激活AMPK或SIRT1显著增加PGC-1α的表达，改善线粒体功能，延缓衰老[25]。也有研究表明，白藜芦醇可通过激活SIRT1/PGC-1α信号通路，增加线粒体解偶联蛋白2的表达，促进线粒体的生物合成，降低胱天蛋白酶3(caspase-3)的活性，从而减轻大鼠癫痫持续状态后海马神经元的损伤[26]。

1.5诱导细胞自噬 白藜芦醇可通过降低caspase-3的表达，激活自噬通路，抑制运动神经元的凋亡，从而促进大鼠继发性脊髓损伤后运动功能的恢复，其机制可能为通过SIRT1/AMPK信号通路介导[27]。也有研究报道，通过激活AMPK/SIRT1/自噬信号通路，白藜芦醇还能减少促炎细胞因子的释放和神经细胞的凋亡，从而减轻大鼠蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤[28]。此外，白藜芦醇还可通过诱导SIRT1依赖性自噬抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白炎症小体活化，减轻大鼠脑缺血再灌注损伤[29]。

2 白藜芦醇与神经系统疾病

神经系统疾病可由感染、中毒和遗传缺陷等多种因素引起，如脑卒中、癫痫、疼痛、神经退行性疾病以及神经损伤等，严重影响患者的生活质量。

2.1脑卒中 脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。有实验证实，白藜芦醇可改善出血性脑卒中后的急性神经退行性变、神经炎症、血肿消退和脑水肿[10]。通过研究大脑中动脉栓塞大鼠模型，学者发现白藜芦醇还能通过激活PI3K/Akt信号通路，降低IL-1β、环加氧酶-2和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达，减少中性粒细胞的浸润，从而减轻缺血性脑卒中大鼠的炎症反应[30]。也有文献报道，白藜芦醇可通过激活SIRT1抑制高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/髓样分化蛋白88/核因子κB信号通路，减弱神经炎症反应，缓解新生儿缺氧缺血性脑损伤[31]。

脑缺血一段时间后恢复血供不仅没有恢复脑功能，反而出现更严重的功能障碍称为脑缺血再灌注损伤。有研究证实，白藜芦醇可通过增加帕金森蛋白7还原形式的表达，激活PI3K/Akt/糖原合成酶激酶-3β信号通路，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平，降低诱导型一氧化氮合酶水平，从而抑制活性氧类生成，减轻脑缺血再灌注损伤[32]。也有实验发现，白藜芦醇可通过活化Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3间接激活PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，上调抗凋亡信号分子Bcl-2的表达，下调促凋亡信号分子Bcl-2相关X蛋白的表达，显著减少脑缺血再灌注损伤后的神经元凋亡，缩小脑梗死面积[33]。

2.2AD AD是最常见的神经系统退行性疾病之一，主要表现为渐进性记忆和认知功能障碍，其特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结和神经元丢失等。有研究证实，白藜芦醇可通过激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路，上调血红素加氧酶-1的表达，抑制β淀粉样蛋白1～42沉积诱导的氧化应激，有助于AD的治疗[34]。另有研究发现，白藜芦醇可通过激活AMPK/PI3K/Akt信号通路，上调Tau蛋白磷酸酶2的表达，下调Tau蛋白激酶糖原合成酶激酶-3β的表达，从而抑制Tau蛋白过度磷酸化，改善 AD[15]。

2.3帕金森病(Parkinson′s disease，PD) PD表现为运动迟缓、僵硬和震颤，主要病因是中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性死亡，引起纹状体多巴胺水平低下。通过研究鱼藤酮诱导的PD大鼠模型证实，白藜芦醇可通过激活谷胱甘肽过氧化物酶和Nrf2信号通路，显著下调CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白和葡萄糖调节蛋白78的表达，减弱caspase-3和黄嘌呤氧化酶的活性，降低IL-1β水平，从而保护神经元免受内质网应激诱导的凋亡，恢复多巴胺水平，改善PD[35]。有学者通过建立1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的PD小鼠模型发现，白藜芦醇与低剂量的左旋多巴联合应用可抑制多巴胺能神经元的丢失和黑质纹状体通路星形胶质细胞的活化，降低α-突触核蛋白在纹状体中的表达，升高抗凋亡信号分子Bcl-2的水平，降低促凋亡信号分子Bcl-2相关X蛋白的水平和纹状体中caspase-3的活性，从而显著改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导PD小鼠的运动功能障碍[16]。

2.4亨廷顿病(Huntington′s disease，HD) HD的特征为精神障碍、认知功能减退和舞蹈病样的异常运动，病因主要为亨廷顿蛋白中的多聚谷氨酰胺重复扩增，使纹状体中的中型多棘神经元选择性变性，导致多巴胺神经传递异常。有研究证实，白藜芦醇可通过抑制活性氧类的生成，恢复自噬相关蛋白4的水平，允许微管相关蛋白1轻链3的脂化，促进自噬体的形成，加快突变体多聚谷氨酰胺-HTT蛋白的降解，从而达到延缓HD进展的目的[36]。有学者发现，白藜芦醇可通过激活SIRT1增加PGC-1α和线粒体转录因子A的表达，增强线粒体的功能，从而改善HD小鼠的运动协调和学习能力[37]。

2.5脊髓损伤(spinal cord injury,SCI) SCI可分为原发性SCI和继发性SCI。原发性SCI是指脊髓受到直接或间接暴力的损伤，是不可逆的。继发性SCI继发于原发性SCI后，可引起持续性的损伤，包括水肿、出血、炎症、氧化应激和细胞凋亡等，显著影响SCI的预后。Notch信号通路在神经发育过程中起重要作用，在继发性SCI中被激活，主要参与神经炎症、免疫反应和胶质瘢痕的形成，抑制脊髓功能的修复。白藜芦醇是一种天然的Notch抑制剂，可通过抑制Notch信号通路减轻神经炎症，促进轴突再生，改善SCI[11]。研究证实，白藜芦醇在体内、外均可激活肝激酶B1/AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/p70核糖体蛋白S6激酶信号通路，增强神经元的自噬通量，减少神经元的凋亡，从而改善SD大鼠急性SCI后运动功能的恢复[38]。

2.6癫痫 癫痫是中枢神经系统常见的疾病之一，以脑神经元异常放电引起中枢神经系统反复性、短暂性和发作性功能失常为特征。通过研究红藻氨酸诱导的颞叶癫痫大鼠模型发现，白藜芦醇可通过抑制谷氨酸的兴奋作用和增强γ-氨基丁酸的抑制作用，实现抗癫痫作用[12]。也有实验研究了氯化锂-毛果芸香碱诱导的幼年大鼠癫痫持续状态模型，结果显示白藜芦醇可通过保护线粒体功能和显著抑制癫痫发生过程中持续存在的氧化应激对癫痫的治疗发挥有益作用[39]。此外，白藜芦醇可下调IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的表达，以剂量依赖性的方式抑制戊四氮诱导的小鼠癫痫发作[40]。

2.7孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD) ASD是一种以社会沟通、人际交往障碍和重复的行为或兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。有学者通过研究近交系BTBR(black and tan,brachyuric)小鼠模型证实，白藜芦醇可通过降低辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1相关转录因子T-bet、Th2细胞相关转录因子GATA结合蛋白3和Th17细胞相关转录因子IL-17的水平，升高调节性T细胞相关转录因子叉头框蛋白3的水平，显著减少BTBR小鼠的重复自我理毛行为[13]。也有实验通过研究丙酸诱导的ASD大鼠模型，发现白藜芦醇可通过抑制基质金属蛋白酶9和TNF-α的表达，保护线粒体功能，减轻氧化应激，从而以剂量依赖性的方式改善ASD的症状[41]。

2.8抑郁症 作为一种常见的精神疾病，抑郁症的主要特征为显著而持久的情绪低落，目前病因尚不明确，但已证实与心理和社会环境等因素有关。有实验通过研究慢性不可预见性轻度应激大鼠模型，证实白藜芦醇可通过上调海马和前额叶皮质中的磷酸化Akt水平，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，减轻氧化应激，在抑郁的治疗中显示出有益的作用[14]。也有研究发现，白藜芦醇可通过神经突起导向因子Netrin-1介导的胞外信号调节激酶/环腺苷酸信号转导通路下调促炎细胞因子的表达，降低超氧化物歧化酶和caspase-3在海马神经元中的表达水平，抑制海马神经元的凋亡，从而改善抑郁症小鼠的焦虑，发挥抗抑郁作用[42]。此外，白藜芦醇还可通过降低海马线粒体超氧化物含量，减轻海马线粒体损伤，减少海马细胞凋亡，改善脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为[43]。

2.9神经病理性疼痛 神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛[44]。有实验发现，白藜芦醇可通过抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的表达，促进抗炎细胞因子IL-10的表达，从而以剂量依赖性的方式减轻坐骨神经慢性压迫性损伤模型大鼠疼痛，且建立坐骨神经慢性压迫性损伤模型后7 d给药镇痛效果最佳[8]。有研究证实，白藜芦醇和DNA修复酶(ADP核糖聚合酶)的抑制剂4-氨基-1,8-萘二胺联合应用可通过抑制氧化应激和ADP核糖聚合酶级联信号通路，恢复糖尿病动物神经中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平，显著改善糖尿病性痛[45]。此外，有学者通过研究完全弗氏佐剂诱导的大鼠机械痛模型发现，白藜芦醇主要通过抑制环加氧酶-2级联信号通路，减少前列腺素E2的产生，抑制三叉神经脊束核尾侧亚核广动力范围神经元的超兴奋性，治疗三叉神经痛[9]。

3 小 结

白藜芦醇在自然界分布广泛，是一种具有多种生物活性的物质。通过在炎症、氧化应激、自噬和(或)线粒体功能等方面的作用，白藜芦醇表现出一定的神经保护能力，因而在神经系统疾病的预防和治疗中具有良好的临床应用前景。然而，白藜芦醇的水溶性低，稳定性差，生物利用度不高，代谢迅速，且在溶液中易转化为活性低的顺式异构体，故血药浓度及组织器官的药物含量远低于体外实验的有效浓度，使其在体内的药物活性无法达到体外水平，极大地限制了白藜芦醇的应用[46]。因此，有效提高白藜芦醇的生物利用度，将有利于拓展其进一步的临床应用。