左乙拉西坦与地西泮间歇短期预防小儿热性惊厥复发的疗效及安全性

张方园，杨晓丽，杨燕飞

(1.山西医科大学儿科医学系小儿内科教研室，太原 030001； 2.山西省人民医院儿科，太原 030012；3.山西白求恩医院儿科，太原 030031)

热性惊厥指发热性疾病(体温>38.0 ℃)初期出现的惊厥发作，好发于6个月至5岁儿童，除外中枢神经系统感染或其他导致惊厥的代谢性和器质性疾病，且既往没有无热惊厥病史[1]。热性惊厥发病率高，在亚洲人群中多发[2]，约80%的热性惊厥发生在1～3岁[3]，多见于男性，首次发病后复发率可达30%～40%[4-5]，目前其确切发病原因尚不清楚。有学者认为，热性惊厥是大脑神经元兴奋性突然增高和异常放电的一过性脑功能紊乱，反复发作和持续时间较长的惊厥患儿可出现海马区神经元回路的持续性改变，具有明显的家族遗传倾向[6-7]。有研究认为，热性惊厥的反复发作可能影响患儿远期智力发育，日后癫痫发病率显著高于一般人群，还对患儿及其家庭的生活质量造成很大影响[8-9]，因此应用疗效较好且安全性高的治疗药物对积极预防的热性惊厥反复发作十分关键。左乙拉西坦(levetiratam，LEV)是一种与传统药物作用机制不同且安全性较高的新型抗癫痫药物[10-11]，它在预防热性惊厥复发方面的作用受到学者们的关注，目前最佳治疗剂量尚不确切[12]，且比较LEV与地西泮治疗热性惊厥的研究较少。本研究主要比较地西泮和不同剂量LEV预防小儿热性惊厥的临床疗效及安全性，旨在为预防小儿热性惊厥反复发作提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年9月至2018年8月在山西白求恩医院儿科就诊的92例反复发作的热性惊厥患儿，其中男52例、女40例，年龄8～64个月，平均(30±15)个月，其中27例有热性惊厥家族史。采用随机数字表法分为对照组(n=23)、地西泮组(n=22)、低剂量LEV组(n=24)和高剂量LEV组(n=23)。所有患儿来院血常规、肝肾功能、电解质、头颅磁共振成像及脑电图等检查均未见明显异常；对于反复惊厥、局灶性发作、惊厥持续时间长、精神欠佳或者感染指标明显增高等不能除外临床颅内感染的19例患儿行腰椎穿刺术，均未见异常。各组患儿性别、年龄、既往惊厥次数、惊厥时间、热性惊厥家族史、惊厥发作前发热≤1 h及惊厥发作时体温<39 ℃者比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。所有患儿家长均签署知情同意书。

表1 四组热性惊厥患儿一般情况比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①符合热性惊厥的诊断标准[1]；②热性惊厥发作2次及以上；③无预防惊厥发作药物使用史。排除标准：①短时间内频繁惊厥发作患儿(6个月内≥3次或1年内≥4次)，该类患儿应常规间歇性预防[13]；②目前正参加其他临床研究或接受其他药物治疗者；③存在无热惊厥病史者；④合并严重肝肾疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病、慢性严重感染、全身代谢紊乱及遗传代谢病等。

1.3治疗方法 四组均在发热性疾病初期对原发病进行常规对症治疗，当患儿体温≥38.0 ℃时，对照组未予特殊处理；地西泮组予口服地西泮片(规格：2.5 mg)治疗，使用剂量为0.3 mg/(kg·次)，每日3次(间隔8 h)；低剂量LEV组予LEV口服液[NextPharma SAS(法国)生产，批号：J20150002、J20160060，规格：150 mL，每毫升含LEV 100 mg]治疗，使用剂量5 mg/(kg·次)，每日2次；高剂量LEV组予LEV口服液，使用剂量10 mg/(kg·次)每日2次；连续治疗3 d后无论体温是否正常均停用。

1.4观察指标 采用电话或到院方式进行随访，随访时间1年，期间每3个月随访1次，收集随访期间发热次数、惊厥复发次数、惊厥复发例数、惊厥复发持续时间，癫痫发生及药物不良反应等资料。

2 结 果

2.1四组热性惊厥复发情况比较 各组发热次数比较差异无统计学意义(P>0.05)，各组惊厥复发次数、惊厥复发比例、惊厥持续时间比较差异有统计学意义(P<0.05)，地西泮组、低剂量LEV组和高剂量LEV组惊厥复发次数、惊厥复发比例、惊厥持续时间均低于对照组(P<0.05)，而三组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 四组热性惊厥患儿复发情况比较

2.2三组不良反应发生率比较 地西泮组乏力、头晕及食欲减退4例，轻度嗜睡4例，不良反应发生率为36.36%(8/22)；低剂量LEV组轻度嗜睡1例，不良反应发生率为4.17%(1/24)；高剂量LEV组轻度嗜睡1例，兴奋、脾气暴躁1例，不良反应发生率为8.70%(2/23)。三组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P=0.008)。地西泮组不良反应发生率高于低剂量LEV组和高剂量LEV组(P=0.009，P=0.035)，而低剂量LEV组和高剂量LEV组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.609)。

2.3四组癫痫发生率比较 对照组、地西泮组、低剂量LEV组和高剂量LEV组癫痫发生率分别为0(0/23)、0(0/22)、0(0/24)、4.35%(1/23)，四组癫痫发生率比较差异无统计学意义(P=0.739)。

3 讨 论

热性惊厥是小儿常见病之一，也是较多见的门诊急症，发病率、复发率均较高，对儿童发育的影响较大，可能与多个基因和(或)染色体异常相关，Saitoh等[14]认为，钠通道SCN1A和SCN2A基因的错义突变儿童更易患严重的热性惊厥，其中某些变异与癫痫重叠。一般人群中癫痫发病率仅为0.5%左右，而单纯型热性惊厥患儿的癫痫发病率可能高于1%，且复杂型热性惊厥的发生率高达4%～6%[8]。目前，国内外主要采用长期和间歇短期抗癫痫药物方案预防热性惊厥发作，由于长期使用抗癫痫药物预防热性惊厥发作的临床效果获益有限，不推荐使用[15]。间歇短期抗癫痫药物预防热性惊厥发作的应用较广泛，即在热性惊厥患儿发热性疾病初期给予药物干预。

LEV作为一种新型抗癫痫药物，与脑内突触囊泡蛋白2A具有很高的亲和性，可抑制海马区CA1区锥体神经元高电压激活的N型钙通道等，与抑制痫样放电密切相关，口服LEV具有吸收迅速、吸收率可达95%、生物利用度接近100%、血浆蛋白结合率低、清除速率快、无肝酶及自身诱导作用等良好的药动学特点[10]。Mazur等[11]对两个大型三级癫痫中心接受LEV单药治疗的癫痫患儿进行分析证实，LEV治疗癫痫的安全性较高。多项研究表明，LEV还具有调节机体免疫功能和神经保护的作用[20-22]。随后，LEV在预防热性惊厥反复发作方面的作用受到广泛关注。目前，有关LEV预防热性惊厥复发的临床研究较少，且尚缺乏最佳剂量的统一标准，林鑫[21]将94例热性惊厥次数≥2次的患儿分为对照组和观察组，对照组未予特殊干预，观察组在发热时予口服LEV 30 mg/(kg·d)，于用药第8～12天减量为20 mg/(kg·d)，第13～15天减量为10 mg/(kg·d)，第16天停药，随访1年结果显示，随访期间观察组惊厥复发时间、惊厥复发率均低于对照组。孟慧琴[20]采取上述预防方案的研究亦取得了良好的预防效果。刘国军[23]采用更小剂量LEV[10 mg/(kg·d)]治疗98例热性惊厥患儿3～5 d发现，惊厥复发的控制率可达93.88%。

本研究结果显示，地西泮组、低剂量LEV组和高剂量LEV组复发率、惊厥复发次数及惊厥持续时间均低于对照组，说明地西泮与LEV均可有效的预防惊厥发作。多项研究发现，采用地西泮或LEV预防热性惊厥患儿惊厥复发事件的发生率明显降低[18,24-25]，本研究结果与其一致，故认为地西泮和LEV具有预防热性惊厥反复发作的作用。但低剂量LEV组和高剂量LEV组在预防热性惊厥反复发作方面的作用比较差异无统计学意义，说明高剂量LEV并不能更有效地减少惊厥复发。

本研究中，地西泮组与高剂量LEV组、低剂量LEV组预防惊厥复发的疗效接近。而刘国军[23]的研究显示，LEV预防热性惊厥复发的疗效优于地西泮，可能与纳入患儿的体温有关(体温38.5 ℃以上者口服地西泮)。本研究结果显示，地西泮组不良反应发生率明显高于低剂量LEV组和高剂量LEV组，可见LEV不良反应发生率较地西泮低。胡琳燕等[26]对78例关于口服LEV预防热性惊厥患儿的多中心随机对照研究显示，1例出现嗜睡，其余均未见出现明显的毒副作用，可见LEV的安全性较高。本研究显示，地西泮组与高剂量LEV组、低剂量LEV组的癫痫发生率比较差异无统计学意义。目前国内外缺乏LEV与地西泮的随机对照研究，本研究存在样本量较小、随访时间短等不足，仍需要对地西泮与不同剂量LEV预防热性惊厥发作、不良反应及癫痫发生率等进行长期的大样本研究。

综上所述，地西泮和LEV对预防热性惊厥发作均有显著疗效，但LEV不良反应少，小剂量LEV即可达到预防效果。