糖尿病患者免疫功能状态对肺部感染的影响

金丽媛，傅方洁，程思珺，董颖，刘俊秀，陈愉

(1.中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科，沈阳 110004； 2.青岛市第八人民医院呼吸内科，山东 青岛 266100)

糖尿病是以慢性血糖升高为特征，伴随糖、水、脂肪、蛋白质及电解质等一系列代谢紊乱为特征的内分泌疾病，可导致全身多器官慢性损伤及功能障碍，同时有较高的病死率，其中肺部感染是常见的死亡原因。糖尿病患者由于高血糖和代谢紊乱，存在先天性和适应性免疫功能的特定缺陷，而机体免疫系统的主要功能是免疫防御、免疫监视和免疫稳定，糖尿病对机体的细胞免疫及体液免疫均有不良影响，机体易发生各种感染，而且感染难以控制。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，耐药菌株逐年增多，给抗感染治疗带来了困难，重症感染还会引起血糖生产、代谢失衡，诱发高血糖，加重病情，形成恶性循环，造成预后不良。López-de-Andrés等[1]对西班牙2004—2013年8 751例2型糖尿病合并肺部感染患者的流行病学进行调查，结果显示，随着糖尿病患者病程的增加，肺部感染率呈上升趋势，生存率则呈降低趋势。糖尿病患者感染期间血糖的有效控制对感染预后有所帮助，胰岛素是治疗糖尿病的主要方法，疗效肯定。现就糖尿病患者免疫功能状态对肺部感染的影响予以综述。

1 糖尿病合并肺部感染的发病率和病死率

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并肺部感染的发病率和病死率较高，糖尿病是肺部感染住院治疗的危险因素[2-5]，糖尿病患者发生肺部感染的风险是非糖尿病患者的1.4倍[6]。据统计，糖尿病合并感染的发病率为32.7%～90.5%，其中肺部感染约占45%甚至更高[7]。糖尿病对于不同年龄人群发生肺部感染的影响不同，与非糖尿病的同龄患者相比，年龄<64岁的糖尿病患者肺部感染的发病率显著升高，特别是<40岁或者无其他并存疾病的患者，糖尿病对肺部感染发病率的影响最显著[8-9]。

糖尿病可增加肺部感染患者的病死率，且是病死率增高的独立危险因素[10]。一项对澳大利亚1 108 982例糖尿病患者(1型糖尿病占7.7%，2型糖尿病占92.3%)的研究发现，与普通人群相比，糖尿病患者死于感染的风险更高；而美国的一项小型回顾性队列研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者因肺部感染而死亡的风险增加了1倍[11]。另有研究表明，2型糖尿病患者的入院空腹血糖>11 mmol/L，则预示着病死率增加[10]。在肺部感染患者中，1型糖尿病的标准化死亡比为5～6，2型糖尿病为1.2[11]。研究发现，住院期间平均血糖水平与糖尿病合并肺部感染30 d病死率相关[12]。

2 糖尿病对细胞免疫功能的影响

细胞免疫功能是指免疫细胞对抗原的直接杀伤作用以及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用，是消除细胞内寄生微生物最有效的防御反应，在抗感染过程中起重要作用。糖尿病的高血糖及代谢异常主要危害机体细胞免疫功能，使人体易于感染细胞内的病原微生物，如结核分枝杆菌和军团菌等。

2.1损害白细胞功能及数量 多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)是人类先天免疫的基石，PMN功能受损时机体易于感染。有研究表明，在高血糖状态下PMN功能受损[13]。Delamaire等[14]研究发现，糖尿病患者PMN细胞功能降低，包括内皮黏附功能、趋化性、吞噬作用和细菌杀伤功能等均降低，其中高血糖被确定为导致免疫功能改变的主要机制，而糖尿病类型、患者年龄、糖化血红蛋白水平和疾病持续时间与免疫功能降低无关。另有试验表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的PMN趋化性降低，尤其是空腹血糖>12 mmol/L时[15]。研究发现，高血糖可诱导细胞内钙离子浓度增加，从而降低ATP水平，导致PMN细胞的吞噬能力降低；而校正高血糖状态可使细胞内钙离子水平显著降低，从而使ATP含量增加，并改善PMN的吞噬作用[11]。Fitas等[16]报道，高血糖状态下，中性粒细胞数量显著减少，并在高血糖校正后开始恢复；糖尿病发病后单核细胞数量也减少，并在第1年达到最低点[17]。由此可见，白细胞数量减少和功能损害是糖尿病患者免疫功能受损以及易发生肺部感染的原因之一。

2.2影响T细胞功能和细胞因子的生成 T细胞介导细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；释放细胞因子，最终使免疫效应扩大和加强。糖尿病时T细胞功能及细胞因子产生异常，造成细胞免疫功能降低。Maciver等[18]研究发现，葡萄糖提供的能量对于维持T细胞生长、增殖和免疫活性是必需的，当葡萄糖摄入不足时，T细胞无法产生适当的细胞因子以发挥免疫作用。此外，调节性T细胞不仅参与葡萄糖代谢[19-20]，其生长和分化过程还显著依赖于糖酵解和氧化磷酸化[21]。T细胞的免疫功能需要葡萄糖代谢的正常状态加以维持，但糖尿病时机体的高血糖及葡萄糖代谢紊乱造成T细胞功能异常，进而导致细胞免疫功能降低。

促炎和抗炎细胞因子的平衡在感染炎症反应中起着至关重要的作用，两者失衡会对机体造成不良影响。白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在参与免疫调节的细胞因子中具有重要地位，其中IL-1和IL-6可以激活并调节细胞的吞噬作用，并且介导T淋巴细胞的活化和增殖；IFN-γ、TNF-α可以增强自然杀伤细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的活性，以促进其对外来细胞的杀伤[22]。有研究证明，糖尿病患者丙酮醛水平升高，通过损害树突状细胞进而影响T细胞的反应活性，导致T细胞释放IFN-γ、TNF-α的含量减少；丙酮醛同样可以通过阻碍CD83的表达，使受到脂多糖刺激的髓系细胞合成IL-1、IL-6的含量减少[23]。另外，高血糖使促炎细胞因子的基因表达降低，表现为脂多糖刺激下细胞因子的信使RNA水平降低，从而降低促炎细胞因子的表达[15]。糖尿病除了影响全身炎症因子分泌外，高血糖还可能减少局部细胞因子的产生。例如，在脂多糖攻击的糖尿病小鼠的气管中，肺泡巨噬细胞特异性蛋白的产生也受到影响[24]。

细胞因子分泌减少会造成机体免疫功能异常，但分泌过多或失衡同样会造成机体免疫功能损伤。研究发现，与非糖尿病小鼠相比，应用链脲佐菌素处理的糖尿病小鼠模型在接种细菌后前2 d，细胞因子反应相似，但在接种3～5 d内则显示出细胞因子反应延长；随后，通过2型糖尿病小鼠模型进行验证发现，炎症细胞因子(TNF-α)产生延迟[25]。另有实验表明，在糖尿病大鼠肺组织中高迁移率族蛋白B1在蛋白质和基因层面的表达水平是非糖尿病大鼠肺组织的2倍，高迁移率族蛋白B1通过晚期糖基化终末产物受体、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B以及β联蛋白等通路的相互作用致使肺部炎症反应持续发生[26]。因此，糖尿病患者发生肺部感染的严重程度更高，预后更差。

3 糖尿病对体液免疫功能的影响

体液免疫是以效应B细胞产生抗体进而达到保护目的的免疫机制。目前，关于葡萄糖代谢和免疫细胞的研究主要集中在T细胞和巨噬细胞，B细胞与葡萄糖代谢之间关系的研究较少。边缘区B细胞、滤泡B细胞和其他B细胞亚群的数量变化与1型糖尿病相关，而调节性B细胞也具有免疫调节作用[27]，提示B细胞在自身免疫性糖尿病的发病机制中起着不可或缺的作用[27-28]。有报道称，B细胞活化因子、脂多糖及B细胞受体可迅速促进葡萄糖摄取和糖酵解，从而为细胞增殖提供快速能量[29]。此外，葡萄糖代谢在B细胞的正常功能中也显示出重要作用[15]。补体系统是体液免疫的主要参与者，由血清和表面蛋白组成，其主要功能是通过巨噬细胞和中性粒细胞促进微生物的调理作用和吞噬作用，并诱导这些微生物的溶解；此外，补体激活产物可为B淋巴细胞活化和抗体产生提供第二信号。尽管一些研究发现糖尿病中补体C4成分缺乏[30]，但补体C4的减少可能与PMN功能障碍及细胞因子反应减少有关[15]。免疫球蛋白的糖化发生在糖尿病患者中，这可能损害抗体的生物学功能[31]。目前这些观察结果的临床意义尚不清楚，因为接种常见感染疫苗的糖尿病患者体内抗体的作用能力与非糖尿病患者相近[15]。以上研究表明，体液免疫在糖尿病患者免疫功能障碍中可能并未起到关键作用。

4 糖尿病患者免疫功能降低的可能机制

4.1甲基乙二醛水平升高与免疫功能降低的相关性 糖尿病患者乙二醛酶表达受到抑制，葡萄糖通量增加，导致甲基乙二醛水平升高，而甲基乙二醛与细胞的氧化应激、活性氧类的产生以及细胞凋亡有关[32]。甲基乙二醛水平升高和晚期糖基化终末产物的形成是糖尿病患者高血糖造成机体损伤的主要途径。既往研究表明，甲基乙二醛可导致髓样细胞中CD83表达阻断和T细胞功能的丧失，而甲基乙二醛清除剂N-乙酰半胱氨酸可以逆转CD83表达的阻断；此外，甲基乙二醛还可抑制骨髓细胞分泌IL-10以及T细胞分泌IFN-γ和TNF-α；同时，甲基乙二醛还降低了骨髓细胞表面的主要组织相容性复合物Ⅰ类分子的表达并增加了其凋亡倾向，因此甲基乙二醛是骨髓和T细胞免疫功能的抑制剂，可能是糖尿病相关免疫功能下降的主要参与者[21]。甲基乙二醛是糖化损伤的有效前体，因此在疾病状态下高甲基乙二醛浓度可加重组织功能障碍，同时甲基乙二醛也是一种免疫功能调节剂，负责阻断细胞因子蛋白表达，并可在短期培养后降低树突状细胞的刺激能力，在较长的培养期后，甲基乙二醛还可增加细胞凋亡的倾向；这种糖化剂可能在糖尿病患者感染率的增加中发挥作用，也可能降低免疫细胞对刺激做出适当反应的能力，使病原体能够在免疫防御受损时得以繁殖生长，使感染不易控制[14]。

4.2糖尿病影响胰岛素的抗炎作用 研究发现，胰岛素具有抗炎作用，对维持机体炎症反应平衡起到一定作用，胰岛素可抑制一系列早期促炎物质的产生，包括TNF-α、巨噬细胞移动抑制因子、超氧阴离子以及核因子κB等[31]。有学者对胰岛素的可能抗炎作用进行了研究，给予健康受试者葡萄糖及胰岛素输注，并将葡萄糖浓度维持在基线稳定水平，同时与盐水输注进行比较，结果发现，胰岛素输注后核因子κB和活性氧类水平均显著降低，可溶性细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、纤溶酶原激活物抑制剂-1水平也显著降低，而葡萄糖或盐水输注组未显示任何改变，提示胰岛素对机体具有抗炎作用[33]。另一项体外研究发现，胰岛素可诱导T细胞向辅助性T细胞2型分化；此外，胰岛素还有调节中性粒细胞迁移和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)合成的功能，糖尿病患者的胰岛素水平降低致使中性粒细胞迁移、聚集和趋化性降低，PGE2合成减少，从而使机体对刺激的免疫反应降低；在糖尿病大鼠和对照组大鼠气管中注入脂多糖引起局部炎症的实验中，脂多糖诱导后对照组中性粒细胞和PGE2水平均显著升高，与对照组相比，糖尿病大鼠中性粒细胞水平降低了18%，PGE2水平降低了40%，尽管此前给予单剂量胰岛素治疗并未降低大鼠的血糖水平，但中性粒细胞的迁移和PGE2水平得以恢复[34]。这项动物实验进一步证实，中性粒细胞在糖尿病中的作用减弱，进而造成免疫功能降低，致使糖尿病患者更易发生肺部感染，同时胰岛素在其中发挥了一定作用。

5 胰岛素治疗在感染控制中的作用

在糖尿病患者感染期间有效控制血糖对感染的预后是有帮助的，同时胰岛素的应用也能发挥较强的抗炎作用，主要包括：使机体对炎症介质的微血管反应降低；减少蛋白质渗漏和水肿形成；减少肥大细胞脱颗粒；使白细胞-内皮细胞相互作用减弱，炎症病变中白细胞积聚减少；白细胞在暴露于脂多糖后减少超氧化物的产生和TNF-α的释放[34]。此外，与常规治疗的感染患者相比，接受高剂量胰岛素治疗的患者炎症介质(即C反应蛋白、白细胞计数)水平降低更显著，表明强化胰岛素治疗对整体的抗炎作用(通过C反应蛋白浓度测量)有益[35]。在控制了糖尿病患者的入院血糖水平后，2型糖尿病合并肺部感染患者的病死率降低，甚至倾向于与改善预后相关，而未接受血糖控制的糖尿病患者，合并肺部感染后的预后较差[10]。因此，在感染时胰岛素治疗不仅可以使血糖得到良好控制，恢复机体免疫功能，同时还可达到免疫调节作用，对成功控制感染起到有益的作用。

6 小 结

糖尿病患者肺部感染的发病率和病死率显著高于非糖尿病患者，与糖尿病免疫功能降低有关。高血糖通过损害白细胞的功能及数量、影响T细胞功能和细胞因子的生成等使细胞免疫功能降低。胰岛素具有抗炎作用，而糖尿病患者的胰岛素水平降低，使患者易发生肺部感染且不易控制。上述糖尿病相关特性直接或间接降低了机体的免疫功能状态，对糖尿病合并肺部感染的易感性及严重性均有很大的影响。糖尿病患者在治疗感染过程中，应积极控制血糖水平，而胰岛素的应用将对感染控制起到辅助作用。