妊娠期糖尿病的预防时机及方法

薛娇，张莹

(广州医科大学附属第三医院内分泌科，广州 510150)

妊娠期糖尿病(gestation diabetes mellitus，GDM)指妊娠期首次发现的不同程度的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病的水平，是一种常见的妊娠期并发症，给母亲和子代带来不同程度短期及长期危害[1]。根据最新的诊断标准，世界范围内GDM的发病率为9.3%～25.5%，中国的发病率为9.3%～18.9%[2]。GDM患者未来有更高的代谢功能障碍风险，15～25年后该风险为50%～70%[3]。妊娠中晚期GDM患者血糖控制较好时，其后代仍有较高的糖尿病、肥胖、代谢紊乱发生风险。研究证明，GDM后代存在DNA甲基化模式的改变，这在调控基因表达方面发挥重要作用，可能表现为对慢性疾病的易感性，进而对子二代产生影响[4]。目前关于GDM的预防主要针对高危人群，包括孕前超重/肥胖、一级亲属患2型糖尿病、高龄、GDM史或巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征、妊娠早期空腹尿糖反复阳性、不良孕产史等[1]；此外，还有亚临床甲状腺功能减退症[5]、维生素D缺乏[6]。其干预时机包括孕中期、孕早期及孕前的预防，干预手段包括单一或综合的生活方式干预、心理行为干预、药物干预等。孕期的预防干预手段由于孕期特殊时期的限制多局限于生活方式干预，且孕前开始预防干预的大型随机对照研究也较少。现就预防干预的不同时机及各种干预手段予以综述，以期为临床GDM的预防总结经验。

1 干预时机

1.1孕中期 虽然高危人群孕早期的葡萄糖耐量试验筛查逐渐被大家所接受，但由于缺乏相关证据支持，GDM在孕早期的诊断存在争议，目前大多数GDM的诊断仍在孕24～28周后。而孕中期的预防干预效果并不理想。RADIEL(The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study)研究[7]对孕12～15周的高危孕妇(GDM史、肥胖)进行个体化饮食咨询、指导运动、控制孕期体重增长等干预后，其GDM患病率较未经干预的高危孕妇降低39%。而Nobles等[8]研究认为，针对高危孕妇孕中期后开始的运动干预并不能降低GDM风险，同样UPBEAT(the UK Pregnancies Better Eating and Activity Trial)研究[9]、NFFD(Norwegian Fit for Delivery randomized controlled trial)研究[10]及DALI(Vitamin D and Lifestyle intervention for gestational diabetes)研究[11]分别在孕中期(分别为孕15～18周、孕18～22周、孕20周前，平均15周)进行生活方式干预，均未能降低GDM的发生风险。这些研究认为，很难通过孕中期的生活方式干预来预防GDM的发生，可能应该更早开始干预。此外，上述研究也并未能证明孕中期开始的生活方式干预在改善母婴结局方面有任何获益。可见，孕中期开始的干预由于干预时间窗短、不能适应饮食的变化以及随着孕周的增长运动量受限均可能影响干预的效果。

1.2孕早期 与孕中期相比，孕早期因为适当延长了干预时机，理论上可以增加预防的成功率。Song等[12]的Meta分析认为，孕15周以前母体体重增加可以忽略不计，因此以孕15周为截点综合分析得出：生活方式干预(包括仅运动或仅饮食或两者兼有)在孕15周前能够很大程度降低GDM风险，而孕16周后不能降低GDM风险，干预时间越早优势越显著，且这种预防效果与体重正常或超重/肥胖人群中的效果类似，尤其是年龄超过30岁人群的效果。Guo等[13]的研究也得出类似结论。有学者发现，GDM的风险主要归因于孕早期(孕12周前)的体重增加，孕早期的体重增加主要为母体脂肪含量的增加，与其胰岛素敏感性下降有关，而孕中晚期母体的体重增加主要来自胎儿、胎盘，因此认为孕早期体重增加对胰岛素敏感性影响更大，建议孕早期合理控制体重增长[14-15]。但目前一般孕产妇的建档时间为孕12周左右，有的甚至晚于12周，这对于孕产妇孕早期体重增加的监督及管理存在一定的影响，而孕12周以后即使体重增长较为合理，也可能会增加GDM的发生风险。Wang等[16]和Bruno等[17]发现，超重/肥胖孕妇在孕早期(9～12周)坚持生活方式详细管理计划(包括低热量/低糖、低饱和脂肪饮食联合运动以及其他健康生活方式咨询)能够显著降低GDM的发生率。然而有两项随机对照研究对孕早期的高危孕妇(包括高龄、超重/肥胖、家族史、巨大儿或GDM史、多囊卵巢综合征史)进行生活方式干预(包括宣传教育、饮食指导、控制体重增长)发现，GDM的发生率无显著降低[18-19]。虽然均是对高危人群的预防干预，但其效果上的差异可能来自高危因素的种类及数目，如前面的研究可能绝大多数针对超重或肥胖人群，而后面两项随机对照研究针对的是多种高危因素共存的人群，因此对干预的时间、强度、干预的手段要求可能更加严格。由于孕期干预主要以生活方式干预为主，而任何以生活方式干预为基础干预手段的干预措施面临的最大挑战均为患者的依从性。因此，如何通过提高患者的依从性达到理想的预防效果是今后需要思考的问题。

1.3孕前 与孕期干预相比，孕前干预在运动强度、热量限制、适当减重、干预时间以及药物选择方面均有极大的干预余地。事实上，GDM在某种程度上是由于妊娠所致的潜在糖尿病易感因素的暂时暴露，是2型糖尿病自然病程的早期阶段。GDM患者孕前其实就已经存在亚临床的代谢功能障碍，孕前某些代谢指标的改变可能已经预示了GDM的倾向[20-21]。研究显示，与控制孕期体重增长相比，针对孕前超重/肥胖的干预措施与GDM的相关性更强，即使孕前肥胖人群没有过度的孕期体重增长，仍有较高的GDM风险，任何能够改善孕前肥胖的治疗措施，即使只是轻微的预防效果，均可能改善不良妊娠结局[22-23]。Tobias等[24]针对孕前或孕早期运动对于GDM风险的Meta分析提示，孕早期适量规律运动能使GDM风险降低25%，但孕前就开始规律运动能使GDM的风险降低55%。也有研究发现，在孕前不吸烟、坚持健康饮食习惯、每周规律运动(至少150 min)以及保持正常的孕前体质指数这四种因素中，同时拥有所有保护因素的孕妇较没有任何一种保护性因素的孕妇GDM风险降低83%，因此建议GDM的预防最好从孕前开始[25]。有队列研究表明，怀孕前3年以增加水果、蔬菜、豆类、坚果和鱼类的摄入以及减少红肉和加工肉类食物的摄入为特点的饮食模式与GDM的发病率降低有关，但计划怀孕3年且孕前3年开始进行GDM预防干预的人较少[26-28]。芬兰一项随机对照研究对计划1年内妊娠的高危妇女孕前进行生活方式干预(包括健康生活方式咨询、营养及运动指导、每周调查问卷及人体参数测量，超重/肥胖人群积极减重)，结果显示其并未能显著降低GDM的发病率[29]。在该研究中，平均孕前体质指数超过28 kg/m2，虽然建议肥胖患者孕前积极减重5%～10%，但研究中并未对患者减重是否达标进行追踪，而且该研究为每3个月随访一次，有45%的被干预对象在第一次(3个月)随访后就怀孕了，平均孕前干预时长仅为4.6个月，可能存在干预时间太短而无法改善已存在的代谢问题；此外，该研究对被干预对象进行的问卷调查显示，干预组与对照组在健康饮食指数和运动平均时长方面无明显差异，进一步说明生活方式的干预必须建立在良好的依从性及执行力上。

2 预防手段

2.1生活方式干预

2.1.1饮食干预 不同的饮食模式对糖代谢的影响已经得到证实。孕前及孕期饮食模式的改变也能影响血糖水平。有学者对孕前肥胖者在孕期进行饮食指导，限定热量(18～24 kcal/kg)(1 kcal=4.184 kJ)，调整三大营养物质供能比分别为糖类40%、蛋白质30%、脂肪30%，结果发现经过饮食指导肥胖者的GDM发病率明显降低[30]。有研究显示，与单纯限制脂肪摄入的饮食模式相比，孕早期地中海饮食+开心果的膳食模式能显著降低GDM及母儿并发症的发生率[31]。而Wolff等[32]对孕前超重孕妇进行个体化饮食指导(糖类、蛋白质、脂肪供能比分别为50%～55%、15%～20%、30%)发现，GDM的发病率差异无统计学意义。

2.1.2运动干预 运动不仅可以通过减重影响糖代谢，而且可以通过增强组织对胰岛素的敏感性及葡萄糖转运改善胰岛素抵抗。两项Meta分析提示，孕前或孕早期的高水平运动均能明显能降低GDM发病率，运动形式包括散步、爬楼梯及剧烈运动，随着每天散步的距离、运动的频率、爬楼梯的次数及剧烈运动次数增加，其与GDM发病率的负相关性越显著，每周2次或每周3次的中等强度(50～60 min)运动能使GDM发病率降低24%或35%[13,24]；Wang等[16]的研究显示，孕前超重/肥胖的孕妇孕早期坚持以骑自行车的形式运动，每周3次，每次运动时间大于30 min，能降低GDM发病率，且不增加早产/流产的风险。

2.1.3联合或其他类型干预 为了提高预防的效果，临床医师通常会建议患者多种生活方式联合干预。研究显示，孕早期进行仅运动或仅饮食或两者兼有的生活方式干预均可以降低GDM风险，且仅饮食或仅运动或饮食联合运动的干预效果差异无统计学意义[12,33]。Badon等[34]对孕早期孕妇的生活方式进行问卷调查，发现在规律的体育活动、不吸烟、较低的心理压力、健康的饮食习惯中，每增加1个健康生活习惯能使GDM的发生风险降低21%，而无以上4种习惯的孕妇较同时拥有4种习惯孕妇的GDM风险增加4.43倍，同时拥有4种习惯较拥有 3种及以下习惯孕妇的GDM风险降低5%，拥有3种以上习惯孕妇较拥有2种及以下习惯孕妇的GDM风险降低20%。因此他们认为，针对多种因素联合干预可能会增加GDM预防的成功率。而DALI研究表明，对孕前肥胖的孕妇孕期仅生活方式干预(适当限制总热量、低糖、低脂、高纤维高蛋白质的饮食模式、控制孕期体重增长、健康生活方式咨询以及每周至少150 min中等强度运动)并不能降低GDM风险，但无效的干预结果与干预的强度和时长、患者依从性均有关系，故不能说明生活方式干预对GDM的预防无效[11]。

2.2药物及膳食补充剂干预

2.2.1二甲双胍 多囊卵巢综合征患者孕前普遍伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗参与其病理生理过程。孕期由于各种激素的影响，胰岛素抵抗增加，而孕前本就存在一定程度的胰岛素抵抗状态使得机体胰岛素的分泌不能代偿，进而产生糖代谢异常的病理状态。前期研究发现，给多囊卵巢综合征患者孕前使用二甲双胍至确认妊娠停用，能够显著降低GDM的发病率[35]。另有研究发现，多囊卵巢综合征患者孕前及整个孕期使用二甲双胍可以降低GDM发病率，不增加母婴不良妊娠结局，且GDM的发病率较孕早期停用二甲双胍的孕妇更低[36-37]。但也有研究显示，二甲双胍的使用并不能降低多囊卵巢综合征患者的GDM发病率[38-39]。故二甲双胍能否显著降低多囊卵巢综合征患者GDM患病率还需更大样本量的前瞻性研究进一步证明。

2.2.2维生素D 维生素D通过多种机制影响糖代谢。维生素D不仅能与胰岛β细胞上的受体和钙结合蛋白结合，刺激胰岛素受体表达，促进其分泌，还能通过抑制炎症反应，增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而降低胰岛素抵抗[40-41]。研究显示，妊娠期补充维生素D可以预防GDM的发生[42-43]。而DALI研究发现，整个孕期补充维生素D 1 600 IU/d，虽然可降低空腹血糖，但GDM的发病率无明显改变[44]。

2.2.3左甲状腺素 甲状腺激素可以影响糖代谢，即使亚临床甲状腺功能异常也能显著影响糖代谢。研究显示，亚临床甲状腺功能减退症也会增加GDM发病率[5,45-46]。李春仙等[46]对孕早期的亚临床甲状腺功能减退症女性随机予以推荐剂量左甲状腺素治疗，结果发现GDM患病率显著下降；杨俊娟等[47]也证明，针对孕早期亚临床甲状腺功能减退症合并过氧化物酶抗体阳性的孕妇予以左甲状腺素治疗，能降低GDM的发病率。

2.2.4其他药物 目前，对于肌醇和益生菌对GDM的预防效果是研究热点。肌醇与葡萄糖的化学结构相似，两者可能存在竞争性抑制作用。一项随机对照研究[48]给有糖尿病家族史的孕妇孕早期服用肌醇补充剂(每次2 g，每日2次)，结果发现孕早期补充肌醇的孕妇GDM发病率显著降低。此外，其他研究也证明了，针对孕前超重/肥胖或孕早期空腹血糖升高的高危人群在孕期补充肌醇也能降低GDM发病率[49-50]。近年来，肠道菌群对糖代谢、炎症及肥胖的影响引起了学者极大的关注。有研究显示，妊娠期补充益生菌与GDM风险降低有关[51-52]。但也有研究对肥胖孕妇予以益生菌胶囊1粒/d持续治疗4周发现，其并不能改善GDM的发病率[53]。因此，肌醇、益生菌对GDM的预防作用尚不确定，仍需大型随机对照试验进一步证实。

3 小 结

虽然孕期不同时间开始预防干预的效果不尽相同，但似乎越早开始干预效果越明显。理论上，孕前干预因为干预时间长、干预强度增加、手段多样在预防GDM方面会更有优势，但由于目前的研究数据有限，故还需大样本的随机对照研究进一步证实。在关于预防GDM的多种方式中，以生活方式干预的研究最多，其能在一定程度上改善母儿并发症，但最终的干预效果与高危人群的选择、干预的时机、干预的强度及频率以及患者的依从性有很大关系。以生活方式干预为基础的多种方式联合干预可能对多种高危因素共存的患者更有效，包括孕前或孕期一些药物的使用，如二甲双胍、益生菌及维生素D、肌醇、左甲状腺素的补充，可能对特定GDM高危人群有保护作用。

因此，建议育龄期妇女最好计划妊娠，孕前最好能全面进行GDM高危因素的评估，并及时做出干预以改善孕前的代谢状态确保在身体健康状态最佳时发生。尤其针对多种高危因素并存的人群，可能需要更大强度及更多元化、个体化的干预手段才能抵消由此引起的代谢紊乱。未来可以尝试建立孕前GDM风险评估模型，在传统高危因素的基础上加入孕前有较强预测意义的代谢指标或炎症因子，更精准地筛选出GDM人群，以更好地指导GDM的预防策略。另外，各种干预手段起效的最小频率、强度及时间也均需要进一步前瞻随机对照试验证实。