人血白蛋白治疗感染性休克的研究进展

王尚宏，王耀勇，王美霞

(1.山西医科大学第一医院呼吸重症科，太原 030001； 2.山西省汾阳医院呼吸内科，山西 汾阳 032200)

严重感染，特别是革兰阴性菌感染常会导致感染性休克，感染性休克又称脓毒性休克，是指因微生物及其毒素等代谢产物导致的脓毒病综合征伴休克[1]。感染性休克患者病灶中的毒素、胞壁产物等侵入血液循环，直接激活宿主各细胞与体液系统，合成并释放内源性介质及细胞因子，作用于机体各重要器官、组织、系统，严重影响其灌注，从而导致组织细胞发生缺血缺氧，增加重要脏器组织出现代谢紊乱及功能障碍的风险，少部分患者甚至会出现严重多器官衰竭[2-3]。感染性休克的治疗难度较大，存在较高的死亡风险，多数患者预后差。感染性休克治疗除了积极控制感染外，还应针对患者休克病生理给予血容量的补充、酸中毒纠正、血管舒缩功能的调整、血细胞聚集消除预防循环瘀滞、维护重要脏器功能等，帮助患者恢复全身各重要脏器的正常血灌及代谢是其治疗主要目的[4-5]。白蛋白是一种蛋白质，在血浆中含量高，约占血浆蛋白的55%，完全经肝脏合成，半衰期长，约为20 d[6]。人血白蛋白是采集乙肝疫苗免疫正常的健康人群血液样本，分离血浆后，通过低温乙醇蛋白分离提取，经病毒灭活制作而成，临床多用于治疗危重症患者，其临床价值已被证实[7]。研究证实，将人血白蛋白用于脓毒症的治疗可以获得理想效果[8]。现就感染性休克患者应用人血白蛋白治疗的现状及进展予以综述。

1 人血白蛋白概述

人血白蛋白是一种带负电荷的小分子量、非糖基化血清蛋白，具有物质结合、物质运输、酶活性、抗氧化等功能[9]。正常生理状况下，机体内白蛋白多存储于细胞外液中，是一种细胞外液含量较高的蛋白质，血浆含量为35～50 g/L，在血浆总蛋白质中约占60%，远多于组织间液内蛋白的含量[10]。白蛋白主要由肝脏合成并分泌，但在肝脏中没有贮存，直接由肝细胞合成并向窦状腺内分泌，再经窦状腺进入血循环，白蛋白的半衰期相对较长，一般为 17～20 d，后经肌肉、肝脏、肾脏等进行降解[11]。虽然从1940年起人血白蛋白便用于危重症的治疗，但至今其用于感染性休克的治疗仍存在较大争议。

2 人血白蛋白在感染性休克治疗中的作用

2.1物质结合作用 人血白蛋白可以结合多种内源性、外源性化合物，如脂肪酸、金属离子、代谢产物、药物等，这一结合特性带来的药物转运功能是人血白蛋白用于感染性休克治疗的关键机制[12]。人血白蛋白有两个结合位点，包括结合位点Ⅰ与结合位点Ⅱ，这两个结合位点处于不同的功能结构区域，负责与其他对应的具有蛋白质作用的药物特异性结合，结合位点Ⅰ除了能结合杂环化合物、大二羧基酸外，还能结合其他体积较大的内源性物质，如胆红素；与结合位点Ⅰ相比，结合位点Ⅱ具有灵活性差的特点，但其结合功能更具特异性[13]。白蛋白氨基酸序列的半胱氨酸-34能与顺铂、青霉胺等诸多药物相结合；此外，一氧化氮也能够经亲电子与半胱氨酸-34相结合，形成s-亚硝基白蛋白，发挥扩血管作用[14]。感染性休克患者在治疗期间除给予人血白蛋白治疗外，还将联合其他多种药物治疗，人血白蛋白氨基酸序列上的半胱氨酸结合机制均是其可以增强感染性休克临床疗效的主要机制。但血浆内s-亚硝基白蛋白在正常的生理状况下含量极低，多低于10 noml/L，目前尚不清楚在病理状态下人血白蛋白能否与一氧化氮及其相关的衍生物产生多大程度的结合，尚有部分化合物及药物无法明确结合，故人血白蛋白的物质结合作用在感染性休克治疗中的价值尚待研究[15]。

2.2维持、协调血管内皮功能完整性的作用 感染性休克的发生、发展受诸多因素影响，是一个许多细胞因子共同参与的病理生理过程。研究认为，组织细胞缺氧是感染性休克的本质，缺氧诱导因子-1α是组织细胞在缺氧条件下的重要转录因子，可调控其他多种相关缺氧因子的表达，但其转录活化的开展仍离不开血管内皮生长因子[16]。感染性休克的这种发病机制，为人血白蛋白在该病中的应用创造了条件。血管内皮表层覆盖在血管内皮表面，使用电镜观察是一层膜，厚度为0.4～1.2 μm，是避免蛋白质向血管外遗漏的关键屏障[17]。血管内皮表层有多糖-蛋白质复合物存在，多糖-蛋白质复合物主要由内皮细胞膜及吸收的血浆白蛋白结合，与流动的血浆之间处于平衡状态，白蛋白与多糖蛋白质复合物的结合主要通过良性白蛋白分子所携带正电荷的精氨酸残基及赖氨酸与多糖蛋白质复合物上的带负电荷基团，通过静电吸引实现，这种在使用人血白蛋白后产生的血管内皮完整性的维持与协调，可能是帮助患者新生血管形成的关键调节机制[18-19]。故认为，人血白蛋白用于感染性休克治疗具有一定价值。

2.3抗氧化作用 有氧代谢是机体正常的生理过程，但对于感染性休克患者，其在治疗期间发生有氧代谢，这一代谢过程产生的部分中间产物可能会引起有毒性物质聚集，如活性氧类、活性氮等，引发细胞损害与功能异常，这也是感染性休克患者在治疗期间死亡的主要原因之一[20-21]。人血白蛋白的使用能够清除多种经不同途径产生的活性氧类及活性氮，减少患者治疗期间有毒物质的聚集，细胞损害减少，功能异常发生风险明显降低[22]。研究发现，过亚硝酸盐与过氧化氢均能够引起人血白蛋白半胱氨酸-34氧化，半胱氨酸-34氧化后向次磺酸衍生物转化，并通过氧化还原循环作用向巯基白蛋白转化，增强机体的抗氧化功能，帮助其恢复[23]。有体外实验指出，牛血清白蛋白的使用也可以将中性粒细胞衍生物中的活性氧类清除，减少次氯酸、过氧化物等生成[24]。此外，人血白蛋白还能结合一氧化氮、胆红素等有抗氧化作用的物质，发挥抗氧化作用；同时铜、铁等诸多金属离子也会结合人血白蛋白，催化并减轻机体过氧化损伤[25]。

2.4抗炎作用 感染性休克患者常伴严重的全身炎症反应。人血白蛋白用于感染性休克的治疗，可通过影响患者全身炎症细胞与介质及相关转录因子的表达抑制炎症反应，帮助减轻患者全身炎症反应，达到治疗的目的。有研究证实，人血白蛋白中的硫氢基可依据氧化还原的状态介导炎症细胞主要信号的调节，以达到减轻机体炎症、保护脏器功能、减轻肾损伤等目的[26]。一项与猪失血性休克治疗相关的研究显示，该模型使用人血白蛋白液体复苏后，与使用人工晶体及胶体相比，5%人血白蛋白用于猪失血性休克模型不仅不会激活中性粒细胞，还能产生极其理想的炎症抑制效果[27]。此外，人血白蛋白还能够促进细胞中谷胱甘肽含量的增加，并对反转录因子核因子κB活化产生明显影响，达到抑制炎症、治疗疾病的理想效果。

2.5脏器保护作用 感染性休克患者多伴严重脏器功能紊乱，且少部分患者可能合并多脏器功能衰竭，脏器功能的不断衰弱是患者高死亡风险的关键原因，故在感染性患者系统性治疗期间，保护其脏器功能、减轻正常脏器功能受疾病的伤害也是治疗的关键[28]。人血白蛋白用于感染性休克的治疗，可以帮助患者改善器官血液灌注、抑制各脏器炎症反应的发生、与综合治疗过程中所用药物结合，这些疾病状态下产生的药用机制均对患者的重要脏器具有保护作用。一项与人血白蛋白脏器保护功能相关的研究发现，人血白蛋白与头孢噻肟钠联合使用可以减轻患者治疗期间肾脏受其他药物的伤害，大大降低患者的病死率[29]。此外有研究发现，在危重症患者休克及复苏过程中，使用25%的人血白蛋白可以通过对炎症细胞、内皮细胞表达的调控，产生相互作用来减轻肺部组织所受损伤[30]。以上结果均证实了人血白蛋白的脏器保护功能，进一步验证了其在感染性休克中的使用价值。

2.6胶体渗透压维持作用 循环血容量不足是感染性患者常伴的主要表现，多由静脉血管床大量开放及外周血管阻力下降，引起血流异常分布导致，同时毛细血管的严重渗漏也会导致患者出现严重的灌注不足，此时应该积极实施合理且有效的液体复苏[31]。研究发现，当灌注压不足15.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，机体代偿能力将无法对抗组织水肿发生，从而进一步增加组织水肿发生风险，这种灌注压的严重不足会导致肺水肿，并增加肺部感染的风险，增加住院期间死亡率[32]。此时，给予患者合理的治疗，帮助其改善组织低灌注、缓解组织缺血缺氧状况，对改善患者预后、降低死亡风险具有重要意义。吉春玲等[33]在血浆胶体渗透压的指导下为感染性休克患者进行早期目标导向治疗，结果显示，治疗后患者低灌注情况大大改善，组织缺血缺氧状态缓解。可见，胶体渗透压维持对治疗感染性休克具有积极意义。人血白蛋白是一种关键的小分子蛋白，正常人的血浆总蛋白分子中有超过70%为白蛋白，其表面的负电荷可以吸引钠离子，起到保留水分的作用；同时，人血白蛋白还能维持血浆中70%～80%的胶体渗透压处于正常状态，1 g人血白蛋白可以从组织间液中回吸至少18 mL的液体[34-35]。虽然人血白蛋白用于感染性休克治疗的机制尚未较多提及白蛋白的胶体渗透压维持功能，但有少量研究反映了其应用价值，推测该机制可能成为未来人血白蛋白治疗感染性休克的新方向。

2.7其他 人血白蛋白用于感染性休克的治疗，不仅可以发挥保护血细胞、调节凝血等作用，同时还能为损伤组织提供类似氧源的营养供给。研究发现，与羟乙基淀粉作为胶体预充液用于体外循环手术患者的围手术期治疗相比，人血白蛋白在减少患者术后出血量方面更具价值[36]。其原因为患者在使用人血白蛋白后，其止血功能并不会受影响；但羟乙基淀粉溶液在使用后会削弱纤维蛋白生成，影响血栓弹性的描记，导致血栓弹性描记血凝块强度降低，此时若患者治疗期间未能得到与凝血相关的治疗干预，将增加术后出血量[37]。

3 感染性休克应用人血白蛋白的风险

低蛋白血症是感染性休克患者严重合并症及致死的独立危险因素，患者住院治疗期间一旦合并低蛋白血症，低蛋白血症的持续时间与疾病程度及预后呈正相关[38]。因此，人血白蛋白长时间用于感染性休克的治疗时，为了减少低蛋白血症发生或缓解患者症状，常通过4%～5%等渗液的形式为患者进行血容量扩充，其他20%～25%高渗液的形式主要用于保证患者体液与胶体渗透压的平衡，但人血白蛋白这种治疗低蛋白血症的作用用于感染性休克是否可靠一直是临床争论的热点[39]。有研究指出，与未使用人血浆及血浆蛋白片段治疗的患者相比，使用人血浆及血浆蛋白片段治疗严重低蛋白血症患者的死亡风险升高[40]。另一项研究发现，危重症患者使用人血白蛋白后的病死率并未受到影响，但对于感染性休克、严重烧伤后休克患者，人血白蛋白的使用可能增加其病死风险[41]。

为进一步证实人血白蛋白的使用是否存在风险，一项研究纳入6 997例危重症患者，部分患者为感染性休克，该研究比较了0.9%氯化钠注射液与人血白蛋白的液体复苏的效果。结果显示，两者的病死率和治疗时间差异无统计学意义[42]。该研究纳入样本量大，试验设计严谨，结果的真实性与可靠性均高，故认为在不排除其他可能诱发感染性休克患者死亡的因素时，给予人血白蛋白治疗患者的死亡并非药物本身导致。可见，人血白蛋白治疗危重症患者具有一定临床价值，尤其是用于感染性休克可以获得较好效果，且不会增加患者死亡风险。由于人血白蛋白的这些优势，欧洲危重病医学会也建议将人血白蛋白用于脓毒症患者的复苏治疗[43]。

4 小 结

应用人血白蛋白治疗感染性休克可以获得理想效果，不仅能提高综合治疗效果，还可以在一定程度上降低患者的死亡风险。但截至目前，临床对感染性休克应用人血白蛋白治疗的有效性和安全性仍缺乏较多研究，北美共识会议也未明确建议对感染性休克者使用人血白蛋白治疗。因此，未来需进一步行大样本、长时间的研究，收集更能够证实人血白蛋白用于感染性休克治疗价值的证据，从而为危重症医学未来的发展提供合理依据。