阴道分娩后胎盘植入治疗的研究进展

刘颖燕，马薇,，安金兰，齐瑶

(1.西北民族大学医学部，兰州 730030； 2.甘肃省第二人民医院妇产科，兰州 730000)

胎盘植入是指因子宫蜕膜发育不良[1]或手术导致子宫内膜缺陷，妊娠期胎盘绒毛黏附或侵入子宫肌层，导致胎儿娩出后胎盘无法自行剥离，严重时可出现产后出血甚至危及患者的生命[2]。国外研究报道胎盘植入的发病率为0.23%[3]，妊娠期主要以彩色多普勒超声、磁共振成像作为诊断依据，但最终确诊需根据剖宫产术中或阴道分娩时所见及分娩后子宫胎盘组织的病理学诊断[4]。阴道分娩过程中的胎盘植入的判断以第三产程中胎儿娩出30 min后，胎盘不能自行娩出，伴或不伴阴道出血，人工剥离胎盘困难，仅剥离部分胎盘组织或胎盘组织完全不能剥离作为诊断依据[5]。近年来随着胎盘植入发生率逐渐升高，临床工作者对其治疗方式越发关注。据国内外研究报道显示[6-7]，随着患者保留子宫意愿的不断增强，应慎重选择传统的子宫切除术进行胎盘植入治疗，药物治疗和介入手术等保守性治疗逐渐受到临床工作者及患者的关注。但由于胎盘植入引起的产后出血、感染等相关并发症较多，临床上对治疗方式的选择仍存在一定的争议。现就阴道分娩后胎盘植入的治疗进展进行综述。

1 药物治疗

1.1米非司酮 米非司酮为19-去甲基睾酮的衍生物，是一种抗孕激素，主要用于早期药物流产、中晚期引产、紧急避孕、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、妇科癌症等方面的治疗。有研究表明，米非司酮可通过增加p53蛋白的阳性率，减少Bcl-2的表达，促进细胞凋亡[8]。同时，米非司酮通过抑制整合素β2、整合素β3的表达、血管内皮生长因子的分泌，抑制新生血管的形成和细胞的迁徙。米非司酮作为一种甾体激素拮抗剂，在胎盘植入的治疗中与子宫内膜的孕激素受体结合，亲和力约是黄体酮的5倍，使体内孕激素不能发挥作用，促进蜕膜细胞凋亡，引起胎盘组织变性、坏死。同时，米非司酮对雌激素受体的亲和力较弱，可抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素的释放，从而抑制黄体生成素的形成，促进子宫内膜萎缩。但对糖皮质激素受体同样具有较强的亲和力[9]。米非司酮能增强子宫对前列腺素的敏感性，促进子宫收缩，加速胎盘组织脱落或吸收。Gui 等[10]研究发现，经米非司酮治疗后，部分胎盘植入患者的胎盘可自行排出。林丽斌[11]研究表明，给予经阴道分娩后出现胎盘残留的12例患者口服米非司酮50 mg，每12小时一次，治疗1周后复查彩色多普勒超声残留胎盘基底血流信号明显减少；治疗2～5周后，血β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin，β-HCG)降至正常水平；治疗2～6周后，阴道出血停止，治疗期间12例患者均未出现晚期产后出血、肝肾功能损害、产褥感染、明显药物不良反应等并发症。李玲和王婷婷[12]对40例产后胎盘植入患者予口服米非司酮 25 mg，每日2次，连续7 d，第8天开始予口服米非司酮25 mg，每日1次。其中28例在治疗7 d后复查彩色多普勒超声提示未见明显残留，8例在治疗14 d后复查彩色多普勒超声提示宫腔回声正常，表明米非司酮可有效促进胎盘组织变性、坏死、脱落，但采用米非司酮治疗阴道分娩后发现胎盘植入者需严格掌握其适应证。米非司酮适用于子宫出血已控制，阴道出血较少，胎盘植入较浅、面积较小且无米非司酮药物禁忌证(无心、肝、肾疾病及肾上腺皮质功能不全等禁忌证)的患者。

1.2甲氨蝶呤 甲氨蝶呤具有抗肿瘤活性，主要通过竞争性抑制叶酸还原酶，干扰DNA、蛋白质的合成，抑制恶性肿瘤细胞的快速增殖复制。有研究发现，滋养细胞对甲氨蝶呤极为敏感，可通过抑制滋养细胞分裂、增殖使胎盘组织坏死脱落[13]。但甲氨蝶呤也作用于全身其他正常细胞。早期毒性反应主要表现为口腔黏膜溃疡。大剂量的甲氨蝶呤还可导致骨髓抑制、严重胃肠道反应等，其中白细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、肝功能损害等较为常见。国外研究报道显示，约5%的胎盘植入患者每周接受530 mg甲氨蝶呤即可出现贫血、白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少[14]。Zhang等[15]研究发现在超声引导下局部多点注射甲氨蝶呤可提高胎盘植入患者的胎盘自行排除率。但临床上较少单一使用甲氨蝶呤治疗胎盘植入，且临床研究发现甲氨蝶呤联合米非司酮治疗胎盘植入的效果更佳。王卫珍[16]对比单用甲氨蝶呤与甲氨蝶呤联合米非司酮治疗胎盘植入发现，单用甲氨蝶呤可降低血β-HCG和血孕酮水平，并使其逐渐达到正常，但联合使用米非司酮患者的血β-HCG和血孕酮水平降低时间更短，且恶心、呕吐、肝肾功能损害等不良反应发生率降低。吴侃倪和党玉霞[17]研究发现，甲氨蝶呤联合使用米非司酮不仅在促进胎盘排出、血β-HCG转阴方面优于单用甲氨蝶呤，还能促进黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平升高，降低不良反应发生率并促进性激素水平的恢复。综上所述，甲氨蝶呤可用于生命体征稳定，阴道出血少，无血液系统疾病、无肝肾功能严重损害等甲氨蝶呤药物禁忌证的胎盘植入患者，且米非司酮联合甲氨蝶呤治疗胎盘植入效果更佳。但甲氨蝶呤可作用于全身其他正常细胞，避免长期、大剂量使用，且需严密观察全身不良反应。

2 高强度聚焦超声

高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound,HIFU)是将超声波聚焦后穿透体表组织到达体内肿瘤区域，该区域温度瞬间达到60～100 ℃,使蛋白迅速变性及凝固性坏死,对肿瘤细胞形成不可逆损伤的一种新型无创治疗技术。国外研究显示，HIFU不会损害肿瘤周边正常组织[18-20]。田虹和邹建中[21]研究报道，HIFU应用于胎盘植入的患者时，将超声波聚焦于胎盘植入的部位,通过其热效应使胎盘绒毛组织变性、坏死、脱落，与子宫肌层分离；通过其空化效应损伤胎盘组织细胞DNA，破坏细胞膜结构，促使细胞凋亡，抑制细胞的生长和增殖；通过破坏胎盘组织内血管内皮细胞,使胎盘组织缺血性坏死脱落。Bai等[22]研究显示，HIFU不会增加胎盘植入患者感染的风险。刘晓芳等[23]对15例经HIFU 治疗患者立即行六氟化硫微泡造影,14例提示无明显血流信号，植入胎盘组织完全缺血坏死，14例患者术后3 d血β-HCG水平明显下降，复查彩色多普勒超声提示12例宫腔内无胎盘组织残留,术后1周治愈率达100%。张雪梅等[24]研究发现，HIFU最大的优势在于对卵巢功能无明显影响,可以更好地保护患者的生育能力。故对于阴道分娩后生命体征平稳，阴道出血少，对保留生育功能有强烈意愿的胎盘植入患者,HIFU是一种有效、无创的治疗方法，但需充分考虑胎盘植入的面积及深度。胎盘植入面积过大、植入子宫肌层深度较深时，HIFU辐照时间长，辐照能量高，患者的疼痛、局部皮肤的烫伤、周围组织损伤的风险会增加，且需具备丰富HIFU临床经验的医师及技术人员进行治疗，理想的HIFU治疗剂量既能保证植入胎盘组织完全凝固性坏死，又能保证靶区外组织的安全。

3 子宫动脉化疗栓塞

子宫动脉化疗栓塞(uterine artery chemoembolization,UACE)是经股动脉穿刺插管进入子宫动脉，行造影明确子宫动脉的形态后，再经导管灌注甲氨蝶呤50 mg于双侧子宫动脉，用吸收性明胶海绵栓塞剂栓塞双侧子宫动脉，最后再次造影，确定栓塞成功。吸收性明胶海绵栓塞剂可2周左右自行吸收，子宫动脉再通，避免子宫缺血坏死[25]。Zhong等[26]研究认为，当胎盘植入位于宫底或宫角处时，建议行抗感染及介入治疗。余幼辉等[27]对比甲氨蝶呤联合米非司酮与UACE治疗阴道分娩后胎盘植入患者发现，UACE组治疗有效率显著高于甲氨蝶呤联合米非司酮治疗组。UACE治疗后,大部分患者在7 d内排出胎盘组织，且术后阴道出血、宫腔粘连、月经量少的发生率低。李娟等[28]对比HIFU、UACE治疗阴道分娩后胎盘植入患者发现，UACE治疗手术时间短、止血迅速，但胎盘自然排出率低于HIFU治疗，由于UACE治疗后子宫、盆腔部分组织缺血，患者术后疼痛发生率高，胎盘坏死组织吸收、排出较慢，术后患者的发热率也高于HIFU治疗。周长江等[29]研究发现，子宫动脉栓塞术后，部分栓塞剂通过子宫动脉与卵巢动脉间的交通支进入卵巢动脉，使卵巢供血减少。在子宫动脉栓塞术后1～3个月，卵巢动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速、卵巢血流阻力较术前显著增加，但在术后5个月可基本恢复至术前水平。但有研究显示，UACE对卵巢功能及再次妊娠率无明显影响[30]。综上所述，UACE可提高胎盘植入部位甲氨蝶呤的药物浓度，既减少了甲氨蝶呤的全身毒副反应，也充分发挥了抑制滋养细胞分裂、增殖，使胎盘组织坏死脱落的作用。同时，双侧子宫动脉栓塞后，既及时有效的控制了阴道出血，也阻断了大部分的胎盘组织供血，进一步使植入胎盘组织缺血、坏死、脱落。故UACE适用于阴道出血多，强烈要求保留生育功能的阴道分娩后胎盘植入患者。但UACE对卵巢功能是否存在影响，有待进一步研究。

4 宫腔镜电切术

宫腔镜电切术是通过人体自然的腔道，应用电切的方式将异常的病变切除，是一种创伤小、恢复快的微创技术。宫腔镜可以直观地观察胎盘植入的位置、面积、深度，与传统的清宫术相比，宫腔镜电切术能极大地减少对正常子宫内膜的损伤，降低术后宫腔粘连、月经量减少、继发不孕等并发症的发生率。钟树林等[31]研究发现，宫腔镜电切术治疗产后胎盘植入患者的手术时间、术中出血量、并发症发生率均少于传统清宫术组，且宫腔镜电切术清除胎盘残留组织更彻底。特别是当胎盘植入组织位于特殊部位时，如子宫角、宫颈，传统清宫术难以一次性成功清除植入胎盘组织，甚至易造成子宫出血、穿孔，或需多次行清宫术，术后并发症发生率高。廖文彦等[32]研究认为，对于胎盘植入位于宫角等特殊部位时，宫腔镜电切术更能准确、有效地清除胎盘植入组织，且必要时可行B超监护提高手术安全性。宫腔镜仅能观察到胎盘植入的面积及部位，无法判断植入的胎盘组织距离子宫浆膜层的距离，故术中可行B超监护，进一步判断宫腔镜电切环切割的深度，避免子宫穿孔。吕晓亮[33]研究发现，胎盘植入患者血β-HCG>1 000 mIU/mL时,宫腔电切术中出血量增加，易导致手术视野不清，子宫穿孔发生率升高。因此，若术前患者血β-HCG水平偏高，建议先口服米非司酮，待血β-HCG水平降低、植入胎盘组织坏死后再行宫腔镜下电切术。对于彩色多普勒超声、磁共振成像提示胎盘植入子宫肌层面积较大、植入部位血运丰富的胎盘植入患者，单纯宫腔镜电切术也易引起子宫大出血，可考虑采用UACE联合宫腔镜电切术，减少术中出血量，提高治愈率。宫腔镜电切术要求术者熟练地掌握宫腔镜使用技巧，能准确地判断切割的深度，以降低子宫穿孔、周围器官损伤的发生率。

5 子宫切除术

近年来，胎盘因素已逐步取代子宫收缩乏力，成为产后出血及子宫切除的第一大危险因素。当使用各种保守性治疗无效、发生无法控制的严重产后大出血时，子宫切除术是挽救产妇生命的有效手段。但选择子宫切除术治疗时，需严格把握手术指征及手术时机[34]：①子宫一旦切除，患者将彻底失去生育能力，给患者生理和心理均造成一定影响[35]；②随着出血量增加，子宫及周围组织水肿、充血，视野不清，手术困难，且容易造成周围器官损伤，甚至错失抢救的关键时机。此外，由于孕期子宫解剖结构的变化，产时子宫切除术相对非孕期子宫切术更复杂，需谨慎选择手术方式。Cal等[36]调查指出，61%的专家表示以保留胎盘原位的子宫次全切除为首选手术方式。子宫次全切除术相对子宫全切术操作简单，术后并发症少,甚至可保留小部分子宫内膜，使产后患者有少量月经来潮，对患者的心理有一定的安抚作用。但若胎盘植入宫颈、子宫下段或宫颈严重裂伤时，宜采用子宫全切术[37]。行子宫全切术时损伤输尿管的概率增加，且术后尿失禁、盆腔功能障碍性疾病发生率也增加。除术中手术医师需加倍小心外，术后还可加强康复训练，减少并发症的发生。

6 结 语

近年来胎盘植入的发病率呈逐年上升趋势，国外学者提出多学科联合治疗能更好地改善胎盘植入患者的预后[38]。临床医师首先应在分娩前根据超声及磁共振成像结果提示的胎盘植入情况以及患者的年龄、孕周、骨盆情况、胎儿大小、胎位、子宫手术史以及医疗技术水平等其他情况选择适合的分娩方式[39]。有研究建议，可疑胎盘植入患者应于34周前行超声检查动态监测胎盘植入的发展情况并行磁共振成像进一步明确胎盘植入的情况[40]。阴道分娩过程中，若阴道出血量多，应及时选择行UACE或慎重选择行子宫切除术，并做好输血等抢救产妇生命的准备。若阴道流血少，根据超声、磁共振成像提示胎盘植入位置、面积、深度，有无米非司酮、甲氨蝶呤药物禁忌证，患者的意愿等各方面综合判断选择药物治疗、HIFU、宫腔镜电切术等治疗方式。无论采取哪种治疗方式，目的均在于最大限度地抢救患者的生命，提高胎盘植入患者的预后及生存质量。