瘦素与糖尿病慢性并发症的相关性

朱建忠，刘媛媛，隋月林，刘冀

(沧州医学高等专科学校解剖教研室，河北 沧州 061000)

随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的富营养化，我国糖尿病的发病率越来越高，且发病群体逐年趋近于年轻化。《中国2型糖尿病防治指南》新发布的数据显示，我国18岁以上成年人2型糖尿病发病率已达10.4%，其中男性为11.1%，女性为9.6%，且糖尿病并发症也是引发冠心病及脑梗死等疾病的原因之一[1]。糖尿病发病机制复杂，由遗传因素和环境因素共同引起。遗传因素主要与基因突变等因素关系密切，而进食过多、体力活动减少也是诱发2型糖尿病的主要原因[2]。2型糖尿病发病初期患者除血糖值异常外，并无其他不适，随着病程不断累积，其机体各部位会出现不同程度的损伤，根据不同的病理可以将糖尿病慢性并发症概括为大血管病变、微血管病变和神经系统病变3类[3]。糖尿病慢性并发症一旦发生，对机体各部位造成的损伤难以逆转，早期诊断和积极筛查显得尤为重要。目前，糖尿病尚未能完全根治，常规的治疗方法主要为控制患者血糖，尽量维持机体的正常代谢。但随着病程的不断累积，不可避免会出现并发症。瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，与机体各部位的瘦素受体结合，可以促使机体减少食物摄取量，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，从而对机体发挥一系列的调节作用[4]。现就瘦素与糖尿病慢性并发症相关性的研究进展予以综述。

1 瘦素及瘦素受体的相关研究

20世纪50年代，有学者提出了瘦素的模糊概念，并将其定义为“一种保持人体脂肪含量恒定的化学物质”[5]。有研究通过小鼠连体共生实验进一步证实了这种恒定化学物质的存在[6]。同时，有研究通过实验确定了编码这种物质的基因，并将这种物质正式命名为“瘦素”[7]。随着研究的不断深入，研究者们逐渐发现瘦素不仅与机体脂肪调节有关，还参与机体的多种生理活动过程；瘦素水平降低可引起胰岛素敏感性下降，从而导致肥胖症及2型糖尿病的发生，机体瘦素水平异常是导致能量及脂肪代谢调节紊乱的主要原因之一[8]。与其他激素类似，瘦素需要与瘦素受体特异性结合才能发挥其生物学作用。同时分泌到血液中的瘦素能通过与血清蛋白结合来运输和传递物质；与下丘脑中的瘦素受体相结合通过信号转导发挥生物学效应[9]。而另有研究发现，瘦素受体在机体的分布十分广泛，在心脏、脑组织、肾脏、神经组织、眼睛、足部等组织和器官中均有分布[10]，瘦素通过与这些部位的瘦素受体结合，参与机体各方面功能的调节。目前已有大量文献研究表明，瘦素及瘦素受体与多项人体正常生理活动密切相关，瘦素支配和调节机体的生理活动，人体的生殖健康、运动能力、妊娠代谢、免疫功能调节、抗衰老及糖、脂代谢功能紊乱均与机体瘦素含量的稳定密切相关[11-13]。而另一方面瘦素及瘦素受体的功能异常也与多种疾病密切相关，瘦素的含量与人体的肥胖、抑郁症的发生以及多种癌症的发生相关，已有研究证实，瘦素及瘦素受体的功能异常与肝癌、胃癌、肾癌、前列腺癌及胆囊癌的发生发展存在一定关联[14-16]。

2 糖尿病慢性并发症与瘦素及瘦素受体的相关性

2.1瘦素在糖尿病大血管病变中的作用 糖尿病大血管病变指在糖尿病病程中机体各部分较大的动脉发生了损伤，引起动脉粥样硬化而造成的病变，其中较大的动脉包括四肢大动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等。临床主要症状为高血压、四肢大动脉病变(如有间歇性跛行、休息痛、足背动脉搏动消失、坏疽等)、冠心病、脑血管病(如短暂性脑缺血发作、脑梗死等)、颈动脉内膜增厚以及钙化、斑块、狭窄等，75%～80%的糖尿病患者死于大血管病变[17]，这也证实了大血管病变是糖尿病的常见并发症。

国内多位学者通过不同的临床试验研究均证实，机体瘦素水平与糖尿病大血管病变存在密切的关系，他们的试验设计、试验过程大多类似，试验分为健康人群组、2型糖尿病无大血管病变组和2型糖尿病大血管病变组，检测指标包括血清瘦素、脂蛋白、总胆固醇、空腹血清胰岛素、体质指数、收缩压、舒张压、胰岛素抵抗指数等；得出的试验结果也较一致，即血清瘦素水平在健康人群组<2型糖尿病无大血管病变组<2型糖尿病大血管病变组，且试验组瘦素水平与脂蛋白、总胆固醇、空腹血清胰岛素、体质指数、收缩压、舒张压、胰岛素抵抗指数均呈显著正相关[18-19]。

陈岳林和沈粤春[20]探讨瘦素对大鼠胸主动脉环血管张力改变的影响，给大鼠注射瘦素，2 d后进食量明显被抑制，研究结果显示，长时间给予瘦素虽上调了血小板收缩血管物质血栓素B2的表达，但综合效应主要与瘦素能增强动脉内皮细胞依赖的舒张功能、增加内皮细胞一氧化氮表达相关。大鼠在注射瘦素后摄食量明显减少，体重减轻，内皮细胞舒张功能改善也得到了改善。厚磊等[21]研究证实，以正常大鼠为研究对象，则不存在胰岛素缺乏和胰岛素抵抗，以糖尿病患者或糖尿病模型动物为研究对象，其生理状态与正常大鼠显著不同，在正常大鼠的生理状态下，瘦素和胰岛素通过负反馈机制相互调节，但没有出现瘦素抵抗或胰岛素抵抗，高浓度的瘦素不会造成血管内皮舒张功能(endothelial dilation function，EDF)损伤；而当实验对象处于糖尿病生理状态下，机体代谢紊乱，瘦素与胰岛素的反馈调节失衡，瘦素抑制胰岛素作用增强，加剧胰岛素抵抗，从而引起胰岛素介导的EDF受损，导致大血管粥样硬化，最终进一步加剧糖尿病大血管并发症。由此可见，瘦素在糖尿病大血管病变过程中的确起到了促进作用。籍胤玺等[22]通过临床试研究发现，糖尿病病足患者的血清瘦素水平与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数呈正相关，血清瘦素水平与一氧化氮、内皮素1、EDF值呈负相关；EDF值异常是动脉粥样硬化的早期征象，患者EDF值降低，说明患者EDF受损，瘦素通过损伤血管的EDF，引起足部动脉粥样硬化，从而导致糖尿病足的发生，与Juan等[23]的研究结果一致，认为瘦素在心血管疾病中发挥着重要作用，可以诱导血管内皮功能受损，抑制一氧化氮合成。

此外，有研究表明，胰岛素具有支持血管EDF的作用，瘦素主要是通过刺激内皮细胞释放一氧化氮，从而诱导EDF，但高非酯化脂肪酸血症可能导致胰岛素介导的EDF受损[24-25]。由此推测，瘦素引起EDF受损的机制可能是高水平的瘦素促进脂肪分解，产生大量非酯化脂肪酸，导致胰岛素抵抗，加上瘦素对胰岛素的抑制作用，加强了对一氧化氮合成的抑制作用，从而引起胰岛素介导的EDF受损，最终导致动脉粥样硬化。

2.2瘦素在糖尿病微血管病变中的作用 糖尿病微血管病变是指在糖尿病引起的机体某些部位毛细血管的严重损伤，其中糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变最常见，危害也最严重，糖尿病视网膜病变可能导致糖尿病患者失明，而糖尿病肾病则可能发展为肾衰竭[26]。王立坤等[27-28]通过研究健康人群、糖尿病无微血管病变组和糖尿病微血管病变组的瘦素、胰岛素和体质指数水平，发现糖尿病微血管病变组瘦素水平显著高于无微血管病变组和健康对照组，而无微血管病变组与健康对照组比较差异无统计学意义。Uckaya等[29]研究认为，糖尿病微血管病变患者的瘦素水平随着疾病不断进展呈逐渐升高的趋势。以上研究结果均证实，瘦素与糖尿病微血管病变之间存在联系。

随着糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变病程的发展，瘦素水平呈现规律性的升高。有动物实验研究探讨瘦素的主要作用机制，结果显示，瘦素通过与腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)协同，引起基膜增厚，同时引起血小板凝集，形成血栓，增加毛细管血液中肝细胞生长因子的含量，最后与肝细胞生长因子共同作用于视网膜毛细血管，导致原有毛细血管内皮细胞功能损害，毛细血管闭塞，微循环障碍，形成新生血管，参与并促使糖尿病视网膜病变的整个病变过程[30]。而在糖尿病肾病的病程中，瘦素主要通过引起肾小球硬化来促进糖尿病肾病的病程发展。虽然机制不同，但研究结果均表明，瘦素在糖尿病微血管病变的过程中起促进作用。瘦素参与糖尿病视网膜病变的整个病理过程，具体病理过程为3个阶段：①视网膜毛细血管内皮细胞基膜增厚，导致周围细胞丧失，毛细管自身调节功能失常；②毛细血管内皮细胞出现功能障碍损伤，血液成分渗出，毛细血管闭塞；③视网膜缺血，导致视网膜水肿和新生血管形成，从而导致视网膜脱离，甚至失明[31]。Wolf等[32]通过动物实验证实，瘦素可以促进Ⅳ型胶原的合成，导致糖尿病视网膜病变患者血清Ⅳ型胶原水平增高，而Ⅳ型胶原是基膜的主要成分，其水平增高会导致视网膜毛细血管内皮细胞基膜增厚。徐亮[33]研究发现，人血小板上有长型瘦素受体的表达，通过此瘦素受体，瘦素可以促进ADP诱导的血小板凝集的发生。Nakata等[34]研究发现，不同瘦素水平对ADP诱导的血小板凝集产生不同的作用，当瘦素水平维持在50 ng/mL时，ADP水平几乎为0 μmol/L，血小板蛋白的酪氨酸残基发生磷酸化；当50 ng/mL<瘦素<100 ng/mL时，ADP>1 μmol/L，不能引起血小板聚集；而当瘦素≥100 ng/mL时，ADP维持在1 μmol/L，引起血小板凝聚作用。研究结果进一步证实了适当水平的瘦素可以与ADP发生协同作用，引起血小板凝集，且瘦素的水平是其中的关键因素。此外，血小板凝集最终将形成血栓，而血栓形成又会增加血液循环中肝细胞生长因子的含量，肝细胞生长因子具有刺激多种类型细胞分化、增殖及再生的作用[35]。综上所述，瘦素可以通过引起Ⅳ型胶原合成，增加血小板凝集，进而促进糖尿病视网膜病变的产生和发展。

糖尿病肾病病理过程为肾小球基膜增厚、系膜扩张以及细胞外基质增生，导致肾小球高滤过和蛋白尿，早期表现为微量蛋白尿，最后进展为慢性肾功能不全，最终发展为末期肾衰竭，其中特征性病理改变为结节性肾小球硬化[36-37]。王志慧等[38]通过动物实验研究发现，糖尿病肾病病程各阶段瘦素的水平均较对照组显著升高，且随着病程的进展呈进行性增高趋势。瘦素参与糖尿病肾病病程发展的机制可能有两个方面：①糖尿病肾病早期，瘦素降解受损，从而加重胰岛素抵抗，胰岛素抵抗指数升高，又进一步加重糖尿病，形成恶性循环[39]；②瘦素刺激肾小球内皮细胞增殖，上调转化生长因子-βⅡ型受体，从而激活肾小球局部转化生长因子-β系统，促进肾小球硬化[40]。

2.3瘦素在糖尿病神经病变中的作用 糖尿病神经系统病变是糖尿病病程中机体周围神经和中枢神经系统损伤引起的病变，早期临床主要表现为肢端无力、麻木不适，严重时可出现肌萎缩、肠梗阻、神经痛、异常出汗等症状[41]。目前暂无研究证实在糖尿病神经系统病变过程中，瘦素的水平存在规律性的变化。故而鲜有学者研究瘦素是否参与了糖尿病神经系统病变的过程。糖尿病神经系统病变可能的发病机制包括山梨醇通路学说、肌醇减少学说及组织蛋白糖基化学说等。虽然人体血清瘦素水平与糖尿病大血管及微血管病变之间存在显著的相关性，并且在病变过程中起至关重要的作用，但血清瘦素水平与糖尿病神经系统病变无明显相关性[42]。

3 小 结

糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，以胰岛素分泌或作用缺陷为主要特征，是引起心脑血管疾病的高危因素。瘦素是脂肪细胞为保持能量平衡分泌的一种激素，参与机体摄食、体温及能量平衡的调控，调节脂类代谢及胰岛素分泌，在许多疾病(肥胖、糖尿病等)的生理病理过程中均发挥着重要的生物学活性。瘦素对糖尿病大血管病变和糖尿病微血管病变的过程均起到了促进作用。同时由于瘦素受体分布广泛，瘦素通过其受体的信号转导影响机体的多种生理过程，在不同的生理状态、作用部位发挥生理作用不同，其作用机制也不同，但瘦素对于糖尿病大血管和微血管并发症的影响是肯定的。