阿帕替尼治疗晚期肺癌的研究进展

陈静，侯海龙

(梅河口市中心医院a.放疗科，b.呼吸科，吉林 梅河口 135000)

肺癌是我国患病率与死亡率均位居首位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌是其主要类型，约占全部肺癌患者的70%[1]。肺癌早期无典型或特异性的症状，多数患者确诊时已为中晚期，已错过最佳的手术治疗时间[2]。恶性肿瘤的发生、发展及转移与新生血管息息相关，血管内皮生长因子直接刺激血管内皮生长因子受体后，启动下游信号转导通路，为肿瘤细胞的增殖及生长创造条件，提供所需营养物质[3-4]。现有研究指出，抗血管生成药物表现出理想的抗肿瘤疗效[5-6]。阿帕替尼是国内自主研发并于2014年11月被食品药品监督管理局批准上市的一种抗血管生成类口服用药，前期主要用于晚期胃癌、胃食管结合部腺癌等恶性肿瘤疾病的治疗，具有很好的抗肿瘤新生血管作用，且不良反应少[7-8]。同时，还可用于晚期肝癌、晚期肺癌的治疗，并取得理想治疗效果。阿帕替尼作为一种可直接口服的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，对血管生长因子受体酪氨酸激酶活性具有选择性抑制作用，可阻断血管内皮生长因子及其受体的结合，从而达到抑制肿瘤血管生长的目的[9-10]。目前，将阿帕替尼用于晚期肺癌治疗的临床研究越来越多。现就阿帕替尼治疗晚期肺癌的研究进展予以综述。

1 血管生成与肿瘤

血管生成是将营养物质与氧气运输至外周，并确保身体正常代谢的关键，一旦肿瘤发生，正常的血管生成将失去调控[11]。新生血管是决定恶性肿瘤细胞生长与转移的关键，肿瘤细胞生长增殖的营养物质均由新生血管获取；此外，新生血管还是肿瘤细胞发生转移的主要通道[12]。细胞一旦发生恶变，仅依靠周围组织获取营养物质，将无法继续无限制的生长，但新生血管能够加速肿瘤的生成；同时，新生血管无完整结构，也为肿瘤细胞进入血液循环系统提供便利通道[13-14]。

Folkman[15]首次提出通过切断肿瘤血供阻止肿瘤继续生长繁殖的方式治疗恶性肿瘤。血管生成不仅受诱导因子的调控，还受抑制因子调控，在正常的生理状态下，抑制因子占绝对优势。但在恶性肿瘤发生、发展的过程中，诱导因子过多分泌并释放，而抑制因子的分泌相对减少，血管生成通路启动后，前者在血管生成中占据主导地位，故加速了肿瘤的繁殖与生长，导致恶性肿瘤疾病的发生[16-17]。现已知内源性血管生长诱导因子类型超过20种，血管内皮生长因子及其相关受体介导的各类信号转导通路在肿瘤血管形成期间发挥关键的调节作用[18]。血管内皮生长因子受体包含诸多种类[8]。其中，最受关注的血管内皮生长因子受体2在肿瘤细胞的生长繁殖中占重要地位。血管内皮生长因子受体2主要表达于内皮细胞，可起到调控新生血管形成和细胞有丝分裂及增强血管内皮细胞因子表达的作用[19]。该受体被认为与诸多恶性肿瘤的血管生成密切相关[20]，在受到血管内皮生长因子直接激活后会发生自动磷酸化，诱发一系列的信号转导级联反应，对细胞的迁移、增殖及内皮细胞的存活均产生影响[21]。目前，抗肿瘤血管生成类药物的研制已获得极大突破，常用于临床的药物有贝伐单抗、阿帕替尼、舒尼替尼等。

2 阿帕替尼用于晚期肺癌治疗的机制

阿帕替尼即N-[4-(1-氰基氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐是一种抗肿瘤新生血管生成类口服药物，其作用靶点主要为血管内皮因子受体2，阿帕替尼主要通过抑制血管内皮因子受体2细胞内ATP结合位点磷酸化，对下游信号转导产生抑制与阻断，从而发挥肿瘤血管生成抑制作用[22]。体外实验证实，阿帕替尼能够抑制c-Kit、Ret及c-src等酪氨酸激酶磷酸化，对人静脉血管内皮细胞的迁移、增殖及动脉环形成产生抑制，还可经线粒体途径加速肿瘤细胞的凋亡[23]。体内实验指出，阿帕替尼单独使用或联合其他化疗药物对晚期胃癌、肺癌等大鼠移植瘤的生长均有理想的抑制效果[24]。

阿帕替尼主要经肝酶CYP2D6、CYP2C9等分解代谢。Ding等[25]使用液相气谱分析法检测口服阿帕替尼后药物的排泄情况发现，口服750 mg阿帕替尼96 h的药物排泄率约为80%，其中接近70%以粪便形式排出，其他则主要以尿液形式排出，提示阿帕替尼口服进入血液循环中基本被完全利用与代谢。目前，阿帕替尼已被逐渐用于经二线治疗失败或复发的晚期胃癌患者。

目前，晚期肺癌患者的靶向治疗已取得极大进展，如吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物的研制与应用，有效抑制了晚期恶性肿瘤患者肿瘤的生长、增殖及转移，但肺血管结构复杂且丰富，可以经血循环同其他部位恶性肿瘤发生转移，故认为血管生长的抑制可能成为一种可行的晚期肺癌抗肿瘤治疗手段。其中，内皮抑素与贝伐单抗已被用于非小细胞肺癌的抗血管生成治疗[26]。作为一种重组人源化单克隆抗体，贝伐单抗能够结合血管内皮因子对其与相关受体结合产生抑制，缓解肿瘤异常血管，同时促进组织间隙压力降低，联合其他化疗药物使用能很好地到达肿瘤细胞主要部位，起抑制并阻碍肿瘤生长、繁殖及转移的作用[27]。研究证实，与单纯化疗相比，贝伐单抗与化疗联合治疗晚期/转移性非磷非小细胞肺癌患者的总生存时间与中位生存时间延长[28-29]。

3 阿帕替尼在晚期肺癌治疗中的应用

肺癌是世界公认的高死亡率与高发病率的恶性肿瘤，未检出驱动基因突变的晚期肺癌患者可选择的标准一、二线化疗药物相对较少，部分化疗患者的化疗失败风险也较高，且在化疗失败后缺乏后续标准治疗。由于阿帕替尼独有的抗血管生成特点，近年来，逐渐被用于一、二线甚至二线以上化疗失败晚期肺癌的治疗。

Lin等[30]研究发现，阿帕替尼能通过抑制RET基因的重排与RET/Src信号转导通道相关蛋白磷酸化对肺癌细胞侵袭与转移产生抑制作用，同时抑制肿瘤的生长。王永莎等[31]建立肺癌A549模型，使用阿帕替尼与紫杉醇联合治疗肺癌，结果显示，紫杉醇联合阿帕替尼治疗方案可引起更多的肿瘤细胞凋亡，且模型血管内皮生长因子受体2水平及CT扫描后的标准摄取值降低，表明阿帕替尼联合紫杉醇治疗肺癌效果理想，也为阿帕替尼用于复发性/耐药性晚期肺癌的治疗提供重要临床依据。

3.1晚期非小细胞肺癌 非小细胞肺癌在肺癌中占比较高，包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等，与小细胞癌相比，非小细胞癌肿瘤细胞的生长分裂速度相对平缓，扩散转移也相对较晚，但患者经合理治疗后的5年生存率仍未明显提高。在一项Ⅱ期临床研究中，入组患者均为通过标准方案化疗与酪氨酸激酶抑制剂治疗或经二线及以上治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，按照2∶1比例随机将患者分为安慰剂组和阿帕替尼组，结果显示，阿帕替尼组与安慰剂组患者的中位生存时间分别为4.7个月、1.9个月，且阿帕替尼组患者的疾病控制率及临床控制率均高于安慰剂组，但阿帕替尼组患者手足综合征、高血压、蛋白尿等不良反应的发生较多，以轻中度为主，患者均可耐受，表明晚期肺癌患者使用阿帕替尼治疗可获得确切疗效[32]。

目前，对于少部分间变性淋巴瘤激酶融合基因或其他无表皮生长因子突变的非小细胞肺癌患者，给予靶向治疗尚不能获得理想治疗效果[33]。而阿帕替尼具有多个靶点，其在诸多驱动基因检查结果为阴性且多次经多线治疗失败的患者中应用，能帮助患者获益更大。李磊等[34]对22例野生型晚期肺腺癌患者每天给予425 mg阿帕替尼口服治疗，连续口服4周后评价并观察其治疗效果。结果显示，全部患者中获得部分缓解、稳定的患者分别为5例、13例，疾病客观缓解率与临床控制率分别为23.8%、85.7%。可见，将阿帕替尼用于晚期肺癌的治疗可获得理想效果，可考虑与其他化疗药物同时使用，以增强化疗效果，改善患者预后。

3.2晚期小细胞肺癌 晚期小细胞肺癌在晚期肺癌患者中并不多见，与非小细胞肺癌相比，具有极强的侵袭性，且易复发、易转移[35]。目前，同步放化疗仍是局限期小细胞肺癌的主要治疗手段，治疗初期小细胞肺癌患者对放化疗的敏感性较高，但大部分患者在短时间内极易出现耐药，故存在预后差、死亡率高、生存时间短等特点[36-37]。有研究分析晚期小细胞肺癌患者经抗肿瘤血管生成剂治疗的效果，并对贝伐单抗、安慰剂分别联合一线化疗药物治疗广泛期小细胞肺癌进行对比，结果显示，经贝伐单抗、安慰剂治疗后的中位生存时间分别为5.5个月、4.4个月，总生存时间分别为9.4个月、10.9个月，提示贝伐单抗联合一线化疗药物治疗晚期广泛期小细胞肺癌能在一定程度上延长少部分患者的中位生存时间，但患者总生存时间无明显变化[38]。表明抗血管生成药物联合一线化疗对晚期小细胞肺癌具有一定的应用价值。故可以考虑在一线化疗的基础上给予晚期小细胞肺癌患者联用阿帕替尼。一项将阿帕替尼用于化疗失败的小细胞肺癌的研究中，患者口服阿帕替尼每日500 mg，并持续用药治疗至疾病进展，结果显示患者的中位生存时间为2.8个月，疾病控制率超过80%，治疗期间主要不良反应仅有轻微的口腔黏膜炎、手足皮肤反应、继发性高血压[39]。故推测阿帕替尼可能成为晚期小细胞肺癌的治疗方案。

4 阿帕替尼的不良反应

与其他抗血管生成药物相同，阿帕替尼在使用后仍会出现蛋白尿、高血压、手足综合征等不良反应，Li等[40]不同剂量阿帕替尼(250、500、750、850、1 000 mg/d)治疗56例恶性肿瘤患者，治疗期间高血压、蛋白尿、手足综合征不良反应的发生率分别为69.3%、47.8%、45.6%，提示阿帕替尼安全性可能存在局限；同时，在患者出现不良反应后及时给予合理控制干预，可以很好地控制不良反应发生，减轻相关症状。针对阿帕替尼带来的不良反应，有文献提出，若患者在使用阿帕替尼后发生3～4级不良反应，应及时给予合理的对症治疗，并适当减少药物使用剂量，这对减轻不良反应有一定作用，针对部分给予处理但无明显效果者需停止用药[41]。

5 小 结

阿帕替尼可用于经二线或二线以上方案治疗失败晚期肺癌的治疗，但仍缺乏大型临床研究的数据支持。目前，研究主要集中于阿帕替尼单独用于实体恶性肿瘤的治疗，与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等联合使用的报道较少，需进一步探索。此外，药物用于不同病理类型晚期肺癌的治疗用药剂量尚未统一，仍需进一步规范统一。目前，许多与阿帕替尼在晚期肺癌中应用价值相关的研究正在开展，将为阿帕替尼在晚期肺癌治疗中的应用提供更全面的科学依据。