血源性感染病原菌分布的研究进展

韩小胜，黄会

(海口市人民医院检验科，海口 570208)

血源性感染是医院感染常见且严重的类型之一，指各类病原微生物及毒素进入血液循环，并在血循环内繁殖、生长以及释放毒素和代谢产物的过程，这一过程会诱导炎症介质及细胞因子的大量释放，引起中毒、感染及全身炎症反应，严重者可诱发多器官功能障碍，增加住院治疗的难度及住院治疗期间的病死率[1-2]。血源性感染是严重全身感染性疾病，也是目前最棘手的重症疾病之一，有极高的发病率和病死率，敏感抗菌药物的预防性使用及治疗是减少危重症患者住院期间感染与死亡的关键[3]。然而，随着抗菌药物的滥用，各类病原菌对主要抗菌药物的耐药情况愈发严重，若要提高早期抗感染效果，还需要结合病原微生物的分布特点及耐药性为患者选择相对敏感的抗菌药物治疗[4-5]。研究发现，血源性感染患者检出的病原菌以革兰阴性菌为主，其次为革兰阳性菌，其他厌氧菌、真菌等相对少见[6]。同时，病原菌的分布还受地区、国家、年龄等影响，不同的情况下分布各异，且不同时间段的分布也各异，因此，单纯依靠某个研究并不能完全概括病原菌的分布特点，还需进一步结合各研究做出总结[7-8]。现就血源性感染患者病原菌分布的研究进展予以综述。

1 血源性感染病原学研究现状

近年血源性感染患病率激增，国外相关研究报道显示，血源性感染的平均发病率为0.6%～0.8%[9]。Blot等[10]的研究指出，血源性感染发生后患者的死亡风险与年龄显著相关，在全部血源性感染患者中有超过50%的老年人群，且老年人病死率更高，其原因可能与老年人各主要脏器功能退行性变化、免疫功能低下等原因有关。中华人民共和国卫生健康委员会(原国家卫生和计划生育委员会)在2015年的全国细菌耐药性监测网站上报道称，在全国范围内，细菌整体感染分布占比中革兰阴性菌占71.7%、革兰阳性菌占28.3%，而这些占主要比重的病原菌主要来源于痰标本、尿标本和血液标本[11]。在被检出的主要革兰阴性菌中肠杆菌最常见，其中大肠埃希菌占比最高，致病性最强，临床危害大；其次为克雷伯菌，随着耐药菌株的产生，这些病原菌的检出率也在不断变化[12]。近年研究发现，肠球菌在血源性感染病中被较多检出，现已成为部分国家(如美国)主要医院感染性疾病的发病原因[13]。在科室分布方面，血源性感染主要集中于重症监护病房，这可能与重症监护病房内患者抵抗力低下、病情严重、细菌耐药情况严重等因素有关；此外，血液科、肿瘤科等血源性感染情况也相对多见，可见血源性病原菌感染分布广泛[14]。

近40年来，全球血源性感染的病原菌仍以革兰阴性杆菌为主，但革兰阳性菌的检出率也不断升高；此外，产超广谱β-内酰胺酶革兰阴性菌及其他多种耐药菌株不断出现，尤以念珠菌检出率升高趋势最显著[15]。各种人工装置的创新、抗感染药物的使用、静脉导管的使用以及宿主群体的改变，均会对血源性感染患者病原菌的分布产生影响，这也是影响患者预后的关键[16]。不论是院内血源性感染，还是社区获得性血源性感染，病原菌的分布与构成均随时间推移不断变化，且不同年龄、地区、基础疾病等因素也会导致血源性感染病原菌的分布特征发生改变。

2 血源性感染主要病原菌种类分布情况

2.1革兰阴性菌 革兰阴性菌是细菌的一大类，也是导致人类感染性疾病发生的主要病原菌，在感染性疾病病原构成中占有重要地位。近年来，耐碳青霉烯类肠杆菌属不断增多，约有10%的实体器官移植患者因耐碳青霉烯类肠杆菌流行导致血源性感染而增加了治疗难度，这类患者感染的部位多与移植器官息息相关[17]。在实体器官移植患者中，因耐碳青霉烯类肠杆菌血源性感染导致的病死率已接近40%，且仍有不断升高的趋势，而这种血源性感染在恶性血液型疾病患者中占比超过65%[18]。Satlin等[19]对19例确诊为血液系统疾病的患者进行了耐碳青霉烯类肠杆菌的实验室检验，结果显示，19例患者中肺炎克雷伯杆菌检出15例，阴沟肠杆菌检出3例，复杂菌检出1例，15例检出肺炎克雷伯菌感染的患者中仅有2例经验性使用抗菌药物抗感染治疗有效，而其他13例经验性使用抗菌药物抗感染治疗无效的患者中死亡11例，由血培养至死亡的过程仅为4 d。由此可见，肺炎克雷伯杆菌是重要的血源性感染肠杆菌属，这类肠杆菌对既往认为敏感的抗菌药物普遍耐药。可见，经验性抗感染治疗已不再适用于目前的临床，病原菌的分布及耐药程度等的改变预示着未来血源性感染治疗的艰巨性。降低肠杆菌血源性感染的风险一直是临床研究的重难点。鉴于器官移植或需要接受化疗的患者是肠杆菌高发人群，临床可结合院内各病原菌的分布构成特点，观察主要病原菌的耐药情况，针对术前或治疗前血源性感染高风险患者制订合理的防治计划，并加强抗菌药物的管理，以减少并预防肠杆菌造成的血源性感染的发生[20-21]。

除各种常见的肠杆菌属外，铜绿假单胞菌在革兰阴性菌侵袭导致的血源性感染中占比较大。Liew等[22]的研究纳入79例铜绿假单胞菌感染的患者，结果发现，铜绿假单胞菌对多数主要的抗菌药物极度耐药，对多黏菌素B也相对耐药，患者在一系列治疗后因感染导致的病死率超过50%。可见，近年医院血源性感染不仅是个别病原菌检出率及耐药性增加，其他病原菌检出率及耐药性也在发生变化。可见，血源性感染主要病原菌分布及耐药性并非一成不变，随着抗菌药物的大量应用及各种侵入性操作的实施，病原菌分布及耐药性均在发生变化。因此，既往的研究结果已经无法反映当下的真实情况，临床应展开大量的研究，观察各大医院、各地区的血源性感染病原菌分布情况及耐药性，以提高目前的抗感染效果。

2.2革兰阳性菌 生活中随处遍布致病性葡萄球菌，健康成人前鼻孔带致病性葡萄球菌占比约为30%，而该病原菌在皮肤上的附着率为20%，相较于其他环境，医院的患者及工作人员带菌率稍高，在医院及社区内多见耐抗菌药物菌株[23]。除革兰阴性菌外，近几年革兰阳性菌的感染及耐药情况也较严重[24]。金黄色葡萄球菌导致的血源性感染一直是临床面临的难题与挑战，部分患者因菌血症反复发作增加了血流感染的复杂性，这也是导致院内感染治疗难度增加的重要原因，甚至有少部分患者抗感染失败[25]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在不同年龄段、不同性别乃至不同疾病中的感染率均有差异。有研究发现，肺炎患者、重症监护病房及男性患者较非肺炎、非重症监护病房及女性患者更易发生金黄色葡萄球菌医院血源性感染[26-27]。相较于其他革兰阳性病原菌导致的血源性感染，金黄色葡萄球菌血源性感染的耐药性更严重，治疗难度更大，这些特点均会延长患者的住院时间，增加住院费用，与患者预后息息相关[28]。因此，尽早使用相对敏感的抗菌药物抗感染治疗尤为关键。关晶等[29]发现，在医院感染患者分离出的耐甲氧西林革兰阳性菌中以葡萄球菌较常见，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等；进一步观察这些主要葡萄球菌对其他抗菌药物(如利奈唑胺、万古霉素)的敏感性，结果发现，主要革兰阳性菌对其他主要抗菌药物的敏感性仍相对较高。上述研究结果提示，临床针对耐甲氧西林革兰阳性菌感染的血源性感染患者不可盲目用药，还需结合患者的药敏试验结果进一步选择合适的抗菌药物治疗，这对提高抗感染治疗的效果意义重大。

2.3厌氧菌 厌氧菌是指一类在无氧条件下比在有氧条件下生长更好的细菌，这类菌属无法在18%氧气和(或)10%二氧化碳浓度的环境下生长，厌氧菌的代谢酶体系缺失，菌属自身的能量代谢主要以无氧发酵的发生进行，一旦侵入人体并诱发感染性疾病，可以引起胆囊、阑尾、口腔、脑组织、子宫内膜、骨髓、胸膜等多个部位感染性疾病的发生[30-31]。通常厌氧菌是体内正常菌群的组成部分，在人体皮肤及腔道深部黏膜表面均存在，在组织坏死、缺血等情况下，局部组织氧浓度降低，导致厌氧菌感染性疾病的发生[32]。厌氧菌能够诱发包括血源性感染在内的全身各主要部位感染。Blairon等[33]进行的血培养结果发现，恶性血液疾病患者发生血源性感染的风险较其他患者更高，且以梭状芽孢杆菌、纤毛菌属、消化道链球菌属等较常见。而此后的研究发现，口腔、低位胃肠道可能是厌氧菌的主要来源[34]。这可能是因为口腔、低位胃肠道等部位更易在用药后发生黏膜炎，而黏膜炎的发生将为细菌入侵创造条件，因此这些部位也是厌氧菌的主要来源。因厌氧菌生长速度缓慢，且确定具体病原菌所需时间较其他病原菌更长，因此临床上初诊多结合患者的具体表现及实验室检查结果进行判断。大多数因厌氧菌发生血源性感染的患者会出现白细胞水平升高以及寒战、发热等症状，经实验室检验可检出贫血等情况，其中拟杆菌属菌血症多表现为迁徙性感染、血栓性静脉炎、高胆红素血症，而产气荚膜杆菌则常表现为血红蛋白血症、溶血性贫血、血红蛋白尿、皮肤颜色改变、出血倾向、血管内凝血、休克、高胆红素血症以及少尿等[35-36]。从厌氧菌感染后的这些特点不难发现厌氧菌感染性疾病的严重程度，其治疗难度、死亡风险、治疗费用等也远远超出其他血源性感染性疾病，已被美国国家疾病预防与控制中心列入三大威胁病原体之一[37]。由于厌氧菌早期检出所需时间较长，极易出现早期误诊、误治的情况，因此更增加了厌氧菌导致的血源性感染性疾病诊治的难度。

2.4真菌 真菌是真核生物，种类繁多，目前已发现的对人类具有致命性的真菌有300多种，除新型隐球菌外，临床上有意义的可致病真菌以霉菌常见[38]。近年因真菌侵入导致的血源性感染的发生率显著增高，已占医院血源性感染的第四位[39]。因念珠菌感染导致的血源性感染在真菌性血源性感染中常见，其危险因素包括危重症疾病、念珠菌定植、广谱抗生素暴露、近期接受大型手术治疗、多次接受透析、坏死性胰腺炎、长时间的肠外营养支持以及长时间使用皮质类固醇等，这种因念珠菌等真菌导致的血源性感染在老年人群中具有较高的病死率[40-41]。目前，对于感染性疾病一旦初步确诊，临床上多经验性用药，这可能会耽误部分真菌感染患者的早期治疗。早期抗真菌治疗的重要性在血源性感染中已得到证实，抗真菌药物具有耐药率低、疗效好等特点，尽早实施抗真菌治疗对提高患者原发病的治疗效果、改善患者预后意义重大[42]。早期血源性感染患者经初步判断后，在经验性用药的条件下，还需要进一步明确患者病原菌感染情况，若存在真菌感染，还需进行抗真菌治疗。随着现代医疗技术的发展以及各耐药菌株分布特点的不断变化，血源性感染主要病原菌分布特点也随之改变。根据革兰阳性菌血源性感染发生率的不断增加，推测未来真菌及其他少见病原菌导致的血源性感染的检出也会越来越多。

3 小 结

一直以来，医院感染均受到临床的关注与重视。严格遵守临床相关操作规程、合理置管、规范使用抗生素以及抗菌药物使用情况的监测等均是减少医院感染的主要方法。尽可能减少患者住院治疗期间感染的发生，是提高患者生存率、改善预后的关键。血源性感染是一种常见的医院感染类型，近年来血源性感染的发生率、病死率均呈逐年递增的趋势。因血源性感染的病原菌种类多、感染表现多、病原菌迁徙快、耐药菌株耐药机制复杂，因此如何控制病原菌一直是临床关注的重点。作为一种影响患者预后的感染性并发症，血源性感染病原菌的早期快速鉴别及准确的药敏试验结果极为关键，有助于针对性抗感染治疗的展开，改善预后，减少死亡。