一体化PET/MR在神经系统中的应用进展

马 璐,杨 斌综述,郑 玲,刁 强审校

0 引 言

随着对磁场不敏感的硅光电倍增管(SIPM)的研发成功[1]，使两个光子到达晶体的时间差可被时间分辨率提高1000倍的SIMP所测量，这种时间飞跃(time of flow，TOF)技术可精确计算出正电子湮灭的位置，一体化PET/MR复合型影像设备通过将基于TOF技术的正电子发射型计算机断层扫描(positron emission computer tomography，PET)探测器整体进行静磁场屏蔽、射频屏蔽及r射线屏蔽后置入到磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)扫描系统中,使其在同一呼吸、心电和指脉门控等信号下,一次扫描即可在时间、空间上真正实现解剖结构、功能、分子生化代谢的精确配准融合[2]；这种实时、高分辨率、多参数的独特优势，为精准医学提供了利器，为绝对定量研究中枢神经系统疾病提供新方法[3]。本文主要就一体化TOF-PET/MR在神经系统中的应用进展作一综述。

1 PET/MR在神经系统的应用优势

1.1 工作流程优势注射PET示踪剂2 min后行PET扫描可获得脑血流量、脑血容量信息，而其他定量如代谢、分子或功能检查需在注射PET示踪剂35～50 min后行PET扫描耗时较长。一般18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET脑扫描的最短采集时间是10～15 min，而18F-氟乙基-L-酪氨酸(18F-FET)PET脑扫描的最短采集时间为20 min；因此在采集PET数据期间可同时完成多个MRI序列的扫描，不仅能准确将PET功能定量的皮摩尔水平信息与MRI的解剖结构相结合，还能够额外获得MRI的动态增强和磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)成像[4]。这种同时进行的多项无创检查，减少了患者检查次数、检查时间，缩短患者住院周期，提高了床位周转率。

1.2临床应用优势高分辨率的MRI图像为PET显像提供了可靠的解剖信息，精确配准的融合图像，摆脱了部分容积效应对感兴趣区勾画的干扰，准确校正运动变形伪影，均对定量监测感兴趣区内的代谢变化、递质浓度变化、酶表达变化等方面尤为重要。

1.2.1在脑血流精准定量中的应用一体化PET/MR通过图像衍生动脉输入函数(imaged-derived arterial input function, IDAIF)技术，显示PET示踪剂或标记药物在脑组织不同区域的动力学分布变化，获得脑血流量、氧利用率、葡萄糖代谢变化等定量信息，精准定量脑血流量(cerebral blood flow，CBF)对研究缺血性脑卒中、阿尔茨海默病(alzheimer disease, AD)等脑部重大疾病具有重要意义，对揭示疾病的发病机制、早期诊断、指导治疗、判断预后等方面具有重大意义[5]。早期MR分析定量脑CBF的方法多采用动脉自旋标记(aterial spin lableing，ASL),利用ASL-MR灌注成像技术显示无明显神经精神症状的SLE患者存在CBF降低，且与患者的认知功能改变有关[6]。目前一体化PET/MR分析绝对定量CBF的研究热点集中在：验证MR灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)、ASL等方法与PET定量CBF的金标准连续采集动脉血获得15O-H2O示踪剂浓度随时间变化的动脉输入函数(arterial input function, AIF)的一致性、验证IDAIF法的正确率及其临床应用的可行性等方面。Su等[7]研究发现15O-H2O作为一体化PET/MR的示踪剂采用IDAIF法测量CBF的可重复性强，与AIF法一致性高，且操作简单，图像信噪比高。Werner等[8]应用一体化PET/MR分别扫描急性脑卒中患者与动物脑缺血模型，发现PWI与IDAIF法的一致性两者个体差异较大，且患者的个体差异显著大于动物模型。一体化PET/MR探讨低剂量15O-H2O PET及ASL技术对临床新生儿CBF定量的可行性，发现PET-IDAIF法与PET-传统采血法比较有较大的差异，ASL在静息态下CBF的结果与传统采血PET法一致，但在药物负荷状态下，两者结果差异较大[9]；Khalighi等[10]研究发现IDAIF定量法的准确率高和可重复性强：准确显示老年人CBF的降低、药物负荷后CBF的升高，且15O-H2O最佳注射剂量为850 MBq。

1.2.2在胶质瘤中的应用随着PET氨基酸类示踪剂18F-FET的逐渐应用，发现18F-FET PET成像较常规的18F-FDG PET更清晰显示肿瘤内部代谢特征及病灶范围，为脑胶质瘤术前分级评估、制定精确手术切除方案保留瘤周重要神经区域、明确术后肿瘤残留体积及辅助放疗靶区的设定提供更多有效信息，为评估脑胶质瘤患者复发率及预后提供了关键影像学论据[11]。Shuang等[12]通过从病理水平回顾性评估PET/MR在指导活检和手术的临床应用潜力时发现：脑胶质瘤患者18F-FET PET影像中病灶的定量体积显著明显大于 MRI增强病灶的定量体积，且18F-FET PET显示的大于MRI增强的区域均为肿瘤组织，从病理水平进一步肯定一体化PET/MR多模态成像技术在脑肿瘤个体化精准治疗方案制定中的独特优势。Wang等[13]基于临床风险指数，构建并验证一种结合PET(18F-FDG、11C-MET)特性和MR图像特征的模型，用于鉴别胶质瘤患者术后肿瘤复发及坏死的情况。此外，由于TOF技术的优势，PET/MR比PET/CT的辐射剂量显著降低，更加适用于儿童胶质瘤的诊断和多次术后随访[14]。

1.2.3在脑转移瘤中的应用一体化PET/MR的多种成像序列和PET代谢信息，能超早期发现脑转移瘤的位置、大小及其对邻近脑组织的压迫程度；全身扫描仪可超早期发现原发病灶。这种超早期发现脑转移瘤的技术对恶性肿瘤的临床分期、治疗方案的制定、患者预后十分重要。一体化PET/MR对非小细胞肺癌患者进行分期检查，结果发现18F-FDG PET受脑皮质18F-FDG基础代谢高背景干扰、PET分辨率低等原因，难以发现<5 mm的小转移瘤病灶，而MRI对转移瘤敏感性高，尤其增强扫描能够发现脑内的小转移瘤[15]。且随着新型特异性氨基酸示踪剂如11C-MET、18F-FET、18F-choline等的应用，将进一步提高脑转移瘤的诊断和治疗价值[3]。

1.2.4在脑退行性疾病中的应用目前一体化PET/MR对AD、帕金森病(parkinson disease，PD)等常见神经退行性疾病的早期鉴别、诊断具有特异性优势。AD患者海马和楔前叶功能连接降低，而葡萄糖代谢中海马代谢增高，楔前叶代谢减低，进一步验证AD患者失连接的假说[16]；海马不同亚区损伤潜在机制的研究中发现：AD和轻度认知功能障碍患者(mild cognitive impairment,MCL)的海马3个亚区(CA1、CA2/3/DG和下托)的功能连接、18F-FDG SUVR和灰质体积降低(AD

1.2.5在癫痫中的应用20%的难治性癫痫患者、局灶性皮质发育不良Ⅰ型患者、常规MRI序列很难发现病灶[2]；而一体化PET/MR融合技术可对MR阴性癫痫者的语言区、MRI正常而PET为低代谢脑区的致痫灶进行精确定位，指导手术治疗，其中87%的癫痫患者术后不在复发[24]；在癫痫一体化PET/MR研究中，PET/MR辐射剂量远低于PET/CT辐射剂量，致痫灶的检出率均大于单独使用MRI或PET[25]。

1.3方法学和科研优势

1.3.1 萎缩/部分容积校正由于PET信号受脑实质体积的影响，对伴有脑萎缩疾病的数据，为提高定量结果的准确性，使用MRI的解剖信息对PET数据进行萎缩/部分容积校正对绝对定量研究至关重要。利用PET评估局部脑组织18F-FDG葡萄糖代谢、11C-PIB的淀粉样蛋白成像中发现：脑灰质萎缩导致18F-FDG葡萄糖低代谢数值被高估，11C-PIB淀粉样蛋白示踪剂高摄取数值被低估[3]。一体化PET/MR成像，除了使用MRI结构信息对PET数据进行同步萎缩/部分容积校正外,也可分析脑萎缩与PET的相关性：研究发现淀粉样蛋白沉积与脑萎缩显著相关[3]。

1.3.2运动校正对神经系统疾病患者，尤其AD、PD，一体化PET/MR技术能够通过MRI扫描中检测PET扫描期间患者的头部运动情况，并在检查结束后对PET数据进行运动校正，有助于最大程度优化PET的图像质量。

1.3.3动态数据建模IDAIF通过动态注射18F-FDG示踪剂，一次检查即可无创、同步精确配准PET和MR图像，在图像空间分辨率高的精准PET/MR融合图上勾画感兴趣血管区，直接获得AIF，空间有可能取代受体显像研究中有创的动脉输入功能检测方法，获得脑血流量绝对定量等信息。

1.3.4监测脑代谢过程18F-FDG作为应用最广泛的PET示踪剂，常规用于测量脑内葡萄糖的代谢，但由于FDG代谢在三羧酸循环中停留在FDG-6-磷酸，因此仅能对糖酵解过程进行定量分析；而三羧酸循环的底物即乳酸和丙酮酸盐， MRS可对其进行成像，因此MRS与PET的代谢信息可互补，从而对脑肿瘤葡萄糖代谢的不同阶段进行研究,MRS显示的胆碱信息与PET的11C-或18F-胆碱代谢相结合，有助于研究脑肿瘤的细胞膜特征[3]。一体化PET/MR能识别脑缺血时发生无氧糖酵解的组织，可观察缺血后神经炎症导致神经破坏和修复发生的机制。

1.3.5脑功能连接方面由于一体化同步采集图像，避免了患者对刺激的适应性、情绪变化、激素变化及是否清醒状态等因素对多模态成像的质量影响。一体化PET/MR将为功能网络分析、评价药物与行为相互作用等方面带来崭新的应用前景。PET/MR对综合评估PET的神经化学改变和BOLD-fMRI的局部脑区激活的相关性至关重要[3]；学习运动技能时BOLD-MRI显示局部神经元激活，同时PET显示多巴胺受体的配体移位[20]。PET-阿片受体研究发现当药物或内源性内啡肽释放时，局部脑区被激活[3]。

1.3.6转化医学应用方面一体化PET/MR具有同步采集同一状态下功能和代谢的独特优势，避免因图像后处理复杂或因床位移动等原因导致分体式检查的配准差异，造成测量数据的误差；随着图像重建、衰减矫正及伪影控制技术的提高，扫描时间缩短，与PET/CT相比软组织分辨率显著提高，辐射剂量进一步降低，一体化PET/MR通过监测标记细胞的活性、迁移、功能网络重组，以及转染基因的表达对肿瘤代谢、生长的影响等使移植干细胞治疗脑疾病、基因手段治疗脑恶性肿瘤等科研领域的应用逐年拓宽。一体化PET/MR可用于研究同一状态下的脑功能连接和代谢的关系[26]。Lewis等[27]研究显示一体化PET/MR为未来临床研究神经干细胞治疗技术及治疗策略提供影像学依据。使用携带单纯疱疹病毒胸苷激酶基因的噬菌体转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞对更昔洛韦药物易感，达到治疗肿瘤的目的，这种方法可应用于实验性治疗胶质母细胞瘤[3]。由于PET/MR可显示多巴胺细胞的增殖、分化及特异性多巴胺转运配体情况，运用胚胎干细胞治疗纹状体脑疾病时，一旦移植细胞恢复纹状体功能，将会释放多巴胺引起苯丙胺应答反应，引起rCBV增高[3]。对缺血性脑卒中患者，使用具有氧化铁颗粒标记的移植干细胞治疗缺血性脑卒中，MRI可以显示细胞迁移至损伤的脑组织周围，PET能够显示细胞活性和功能网络重组[3]。

2 PET/MRI在神经系统的应用限制及改进

2.1 特异性示踪剂的选择特异性PET示踪剂对不同神经系统病变的早期诊断、治疗方案的制定、指导靶向治疗及疗效观察，具有重要的临床价值。Lewis等[27]采用特异性52Mn示踪剂检查小鼠神经干细胞生长情况，而目前最广泛应用的示踪剂：18F-FDG肿瘤代谢示踪剂，L-甲基-11C-蛋氨酸(11C-MET)氨基酸代谢示踪剂，3-脱氧-3-18F-氟代胸苷(18F-FLT)核酸代谢示踪剂。临床中通常按照疾病类型：18F-DOPA、11C-2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷(11C-CFT)、11C-氟马西尼(11C-FMZ)为帕金森特异性示踪剂; [N-甲基-11C]2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑(11C-PIB)为痴呆特异性示踪剂；11C-FMZ为抑郁症特异性示踪剂；N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰(11C-PK11195)为癫痫特异性示踪剂。选择PET示踪剂或联合应用不同的特异性示踪剂提高诊断准确性(18F-FDG联合11C-MET诊断胶质瘤)，但由于以11C标记的示踪剂药物半衰期较短，仅局限于具有回旋加速器的场地使用，且PET示踪剂在脑中达到稳态时，一般需要大于30 min的摄取时间；联合两种特异性示踪剂时，短半衰期显像剂扫描结束后，需卧床闭目等待10个半衰期后，才可注射长半衰期示踪剂。因此在患者无明显禁忌证时需合理安排检查流程及优化扫描序列。

2.2识别及校正各种图像伪影PET/MR利用基于MR图像的衰减矫正(MR based attenuation correction，MRAC)新方法对PET图像进行校正，但目前的衰减校正算法当遇到特殊情况(解剖结构复杂区域、金属植入物、组织错配等)均会产生伪影，为精确的将PET的定量代谢、信号通路等信息应用于MRI图像, 因此工作人员需同时观察无衰减校正的原始PET图和衰减矫正后的PET图、诊断序列的MR图和基于MR的衰减μ图，从而发现MRAC的伪影。并对解剖结构复杂区域的伪影，使用新研发的零回波序列及图谱法克服空气骨质交界区分割误差的影响[28-29]；对金属植入物伪影导致的组织分割错配情况，建议使用半自动回顾性校正技术，金属植入物区域的空气间隙伪影用软组织信号替代并对MRI图像进行再分割[30]。

2.3扫描参数的设置PET/MR的检查时间取决于扫描时间较长的模态，由于MR科研序列较多且扫描时间较长，所有MR序列扫描结束的用时一般均大于PET采集结束用时，而在实际操作中当PET设备采集结束之后继续扫描的MR序列将出现无法融合的情况。因此同步扫描中需要优化MR序列，恰当组合MR序列与PET扫描时间，调整PET采集结束时间，尽量将PET采集用时大致等于MRI所有序列用时总和，以便于后期将PETRcom/Replay分割重建的PET图像适用融合于所有MRI扫描序列。

3 结语与展望

目前，随着PET新型特异性示踪剂的研发，PET与MR双标记对比剂的研发逐渐兴起，通过将18F或68Ga标记法与MR对比剂化学合成法相结合，获得双标记的探针(18F-RGD-Gd-DTPA、68GA-RGD-SPIO和18F-octreotide- Gd-DTPA)[31]或联合应用多种示踪剂特异性诊断疾病成为未来精准医学的发展趋势，一体化技术终将促使核医学科、放射科及临床医师深入的交叉联系，使影像诊断向临床评估脑疾病病理诊断的过渡。随着人工智能综合PET/MRI影像特征构建多模态影像组学(Radiomics)预测模型的兴起[32]，Radiomics通过并行研究PET/MR患者多个脑部影像特征，从标准医学成像中高通量地挖掘定量图像特征，提高诊断、分类及预后预测肿瘤复发判断的准确性，为脑胶质瘤患者术后肿瘤复发及坏死进行个体化鉴别，前瞻性评估PET/MR患者生存期，将为现代医学提供更先进的工具。

一体化PET/MR同步多序列多参数MR结构、功能显像及PET功能显现，是研究同步功能MRI和代谢成像的重要手段，为探究脑疾病不同阶段脑功能连接网络和代谢的异常关系，寻求临床靶点治疗带来无限潜力；而TOF技术进一步强化了系统成像质量和小剂量示踪剂成像的优势；为神经疾病及肿瘤的诊断、治疗方案制定及预后评估等方面带来新层次的全面认知。一体化的PET/MR的临床价值已被广泛认可，但由于PET图像质量依赖于重建参数、后处理参数的设置和理解以及MR多序列采集和阅片的复杂性，使能够兼通放射学和核医学的工作者较少，临床应用依然处于初级阶段，如何拓展一体化PET/MR在临床应用空间，提升其在科学研究中的价值，是未来我们努力的方向。