胃癌癌前病变的中医病因研究进展

张海山，郑红刚，花宝金

(1.贵州中医药大学，贵阳 550025； 2.中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053)

胃癌是源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，是由多因素参与、多靶点基因突变等导致的慢性复杂性疾病，其发病机制至今尚未明确[1]。目前，被广泛认可的胃癌癌变模式为正常胃黏膜→慢性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌(肠型)[2]。胃癌的癌前病变即胃癌形成之前的病变阶段，其组织病理改变主要为胃黏膜的肠上皮化生及异型增生。胃癌的发病率居我国男性恶性肿瘤的第二位，居女性恶性肿瘤的第五位；其病死率居男性恶性肿瘤致死率的第三位，居女性恶性肿瘤致死率的第二位[3]。胃癌的高发病率、高病死率严重危及人类生命健康，对胃癌癌前病变的有效预防在胃癌防治中至关重要，故逐渐受到学者的广泛关注[4]。

中医自古以来就强调“治未病”的思想，《素问·四气调神大论篇》曰：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”。“治未病”是所有疾病治疗的最有效、最佳方式，而不仅限于胃癌，可达到“截断源头，使疾患成为无水之源，则源枯病愈”的作用。然而，中医中无胃癌癌前病变的特定术语，归属于胃脘痛、胃反、反胃、积聚、伏梁等症，其病因病机、治法方药各家亦有所不同。胃癌的证型属于本虚标实，病理因素为寒、瘀、痰、毒、虚等[5-7]。可见，胃癌癌前病变的病因与饮食习惯、外邪侵袭、情志不调及先天禀赋等危险因素有密切关系[8-9]。现从中医学角度对胃癌癌前病变的病因研究进展予以综述，以期为胃癌癌前病变的预防和治疗提供帮助。

1 饮食习惯

人食五谷，以食为天，饮食水谷的摄纳与吸收为人体的运行提供不可缺少的支撑。但不节制的饮食、偏嗜的饮食及不清洁的饮食等均可能导致胃癌癌前病变的发生，增加了胃癌发生的可能性。《景岳全书·反胃》曰：“以酷饮无度，伤于酒湿，或以纵食生冷，败其真阳……损胃气而然”。《金匮要略》曰：“凡饮食滋味以养于生，食之有妨……反能有害……害则成疾，宜此致危”，可见饮食的饥饱不调，毫无节制、恣意嗜食肥甘厚腻及寒热五味偏嗜之品等俱损伤脾胃，致运化失司、饮食停滞、尽吐而出或久而蕴成癥瘕积聚。

1.1不节饮食 纳食过饥或过饱、生冷寒凉或辛温燥热食物俱损脾胃，久生病变。过饥则生化乏源，正气亏虚，无力御邪。《灵枢·五味》曰：“谷不入，半日则气衰，一日则气少矣”，可见过饱则食积中阻，不易运化，损伤脾胃，疾患丛生。《素问·痹论》曰：“饮食自倍，肠胃乃伤”，可见过食肥甘厚腻之品，则易生痰湿，蕴湿化热，伤脾生变。《素问·生气通天论》曰：“高粱之变，足生大丁”，说明生冷寒凉饮食伤及脾胃阳气，可致寒湿内生。《景岳全书·积聚》曰：“以食遇寒，以寒遇食……而积斯成矣”，进食滚烫、辛辣食物，则肠胃积热，易生癥瘕积聚。《医宗金鉴·杂病心法要诀》曰：“胃、小肠、大肠三府热结不散……三府津液既伤，三门自然干枯……水谷道路狭隘，故食不下，为噎塞也”。对华东地区胃癌癌前病变发病因素的分析发现，不吃早餐或三餐不规律者的胃癌癌前病变发病风险高于正常规律饮食者[10]。马乐等[11]对新疆特色饮食胃癌患者的研究表明，不吃早餐可增加胃癌的发生风险。聂爱英等[12]的研究也显示，不规律饮食与胃癌癌前病变及胃癌的发生均有一定相关性。刘富猛等[13]研究显示，暴饮暴食损伤胃黏膜，刺激致癌因子产生，可增加胃癌癌前病变及胃癌的发生风险。此外，相关研究显示，饮食不节制、饮食习惯不规律亦可增加胃癌癌前病变及胃癌的发生风险[14-15]。

1.2五味偏嗜 五味即酸、苦、甘、辛、咸，其中酸入肝，苦入心，甘入脾，辛入肺，咸入肾。嗜味久偏，易致某一脏气机偏盛，平衡失调，伤己及他。《素问·五藏生成》曰：“多食咸，则脉凝泣而变色；多食苦，则皮槁而毛拔；多食辛，则筋急而爪枯；多食酸，则肉胝皱而唇揭；多食甘，则骨痛而发落”。江美花等[16]研究发现，腌菜饮食可增加胃癌癌前病变及胃癌患病风险。多项研究显示，高盐饮食可增加胃癌癌前病变及胃癌的发生风险[12-14,17]。Fang等[18]研究显示，每天摄入5 g以上食盐，胃癌癌前病变的发生率升高，且胃癌患病风险升高12%。酒精对胃癌发生也有显著影响，酗酒可增加胃癌的患病风险[12,19-21]。有研究显示，每天摄入酒精10 g，胃癌患病风险升高5%[18]。高脂摄入、脂肪堆积肥胖患者的胃癌患病风险增加[12,22]。总脂肪摄入量增加也可能增加胃癌的患病风险,其中饱和脂肪摄入量增加，胃癌的患病风险升高；多不饱和脂肪、植物脂肪摄入量增加，胃癌患病风险降低；单不饱和脂肪及动物脂肪的摄入量与胃癌患病风险无明显相关性[18]。此外，辛辣性食物摄入过多亦可能增加胃癌癌前病变和胃癌的发生率[10,23-25]。

1.3不洁饮食 饮食不洁，进食污染变质、陈腐、烧烤、含亚硝基较多等食物可导致脾胃失健，运化失调，患病生疾，久成癥积。《疮疡经验全书》曰：“食五辛炙煿等味，蓄毒在内，流积为痈”。对中国居民胃癌膳食影响因素的研究表明，霉变、腌制食品均是癌变的危险因素[19]。快餐、烧烤油炸食品与胃癌癌前病变的发生具有一定相关性[12,26]。范尧夫等[10]研究显示，胃癌癌前病变与经常饮酒以及进食煎炸、烟熏炙烤肉类食品、含亚硝基化合物食物有关。长期摄入烤肉、烤内脏、烤包子、熏肉等食物可增加胃癌癌前病变及胃癌的发生风险[11]。

Serafini等[27]对欧洲国家的多中心前瞻性研究发现，植物性食物可以提高机体的抗氧化能力，降低胃癌的发生风险。Sitarz等[28]研究显示，均衡饮食、戒烟限酒、保持正常体重可有效减少胃癌的发生。González 等[29]认为，蔬菜的摄入对肠道型胃癌可能具有保护作用，柑橘类水果可能对贲门部胃癌的发生具有预防作用。可见，新鲜水果蔬菜可在一定程度上降低胃癌的发生风险[12-14]。每日100 g水果的食用量可使胃癌的发生风险降低约5%[18]。另有研究表明，经常饮茶可减少胃癌的发生[30]；经常食用巴旦木、核桃、牛奶和奶疙瘩也可减少胃癌癌前病变及胃癌的发生[11]。

2 外邪侵袭

外邪侵袭，风、寒、暑、湿、燥、火太过，侵袭人体，久滞不去，脾胃升降失常，运化失司，积聚成块。风邪，善动不居，清扬开泄，为“百病之长”。《临证指南医案·卷五》曰：“盖六气之中，惟风能全兼五气……风能鼓荡此五气而伤人……病之因乎风起者自多也”，说明风邪，兼他邪，侵袭入里致瘤，《诸病源候论·卷之三十一》曰：“恶风所伤,风入肌肉,结癖血积而生”“凡肿，挟风冷则不消,而结成核也”。《诸病源候论·卷之十九》曰:“积聚者……受于风邪,搏于脏腑之气所为也”。寒邪，寒冷、凝结、收引，直中于里，伤及脏腑阳气，久寒成积，《医宗必读·反胃噎膈》曰：“反胃大都属寒”。《素问玄机原病式》曰：“癥瘕颓疝，……皆属于寒”。《诸病源候论》曰：“积聚者，由寒气在内所生也”。《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”。《灵枢·五变》曰：“脾胃之间，寒温不次，邪气稍至，蓄积留止，大聚乃起，由寒气在内所生也，气血虚弱，风邪搏于脏腑，寒多则气涩，气涩则生积聚也”。

湿邪，重浊、黏滞、趋下，常与他邪伴行，伤及阳气，日久病变。《温病条辨·上焦篇》曰：“其性氤氲黏腻，非若寒邪之一汗即解，温热之一凉即退，故难速已”。《杂病源流犀烛》曰：“熏袭于人,多有不觉，非若风寒暑热之暴伤, 人便觉也”。《湿热论·外感温热篇》曰：“湿胜则阳微”。燥邪，干燥、收敛，《素问·阴阳应象大论》曰：“燥胜则干。”火邪，炎热升腾，《素问·五运行大论》曰：“其在天为热，在地为火……其性为暑”。《灵枢·痈疽》曰：“大热不止，热胜则肉腐，肉腐则为脓，故名曰痈”。燥、火、暑俱是阳邪，虽不单独致瘤，但六淫常兼夹杂至，内生痰湿、瘀血等病理产物，阻滞气机，导致机体微环境平衡失调，产生易生癌变的肿瘤微环境，进一步发展则成肿瘤。

正常机体的微环境处于平衡状态，其稳态的维持在很大程度上依赖于肠道菌群的调控[31]。肠道菌群失调可导致胃肠微环境处于炎症状态，影响代谢、免疫等多个系统，最终导致胃癌癌前病变及胃癌，是其发生发展的始动因素之一[32]。幽门螺杆菌感染是胃癌发生的高危因素，早期抗幽门螺杆菌感染治疗可降低胃癌癌前病变及胃癌的发生风险[21,33-34]。金善善等[35]发现，风邪致病与炎症细胞因子之间具有密切相关性，胃癌癌前病变常伴炎性改变。风邪入里可致肿瘤发生[36]。赵令竹和鞠宝兆[37]认为，寒邪是肿瘤复发的原因之一，易致肿瘤产生。王兵等[38]从寒论治肿瘤的探析认为，寒邪致瘤。王建荣和汤毅[39]对痰湿体质的研究显示，痰湿易夹杂多种病邪而产生病变。

3 情志不调

情志失调，轻则诱发疾病，重可致疾病发生，更甚者能影响疾病的发展与转归。“喜、怒、忧、思、悲、恐、惊”七情合和，气顺人舒。七情过极，则气机升降失常，《丹溪心法》曰：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病多生于郁”。忧思伤脾，气滞郁结，致脾胃升降失调，水谷运化不畅，使进食难下或食入反吐[40]。《素问·通评虚实论》曰：“隔塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也”。五脏化五气，生喜怒悲忧恐，《素问·举痛论》曰：“百病生于气也，怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱……思则气结”。情志失常最先多伤心神，《灵枢·本神》曰：“是故怵惕思虑者则伤神”。情志失常同时也易伤肝、脾二脏，恼怒伤肝，肝火横逆犯胃，脾胃气机升降失调，气机搏结，合兼夹病邪，发病积聚，《临症指南医案·卷六·郁》曰：“悒郁动肝致病，久则延及脾胃中伤”。思虑过度，伤及脾胃，气机阻滞，兼邪发病，《素问·举痛论》曰：“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣”，数情交织，情志内伤，气机不畅，久则发病。

长期处于焦虑、易怒、烦躁等负面情绪的人群更易患胃癌，大部分胃癌患者亦长期饱受焦虑等情绪的困扰[41-42]。平素情志不畅，不仅降低了生活质量，还增加了胃癌癌前病变的发生率，并可促进胃癌进展，导致病死率升高[41]。研究显示，胃癌癌前病变患者的抑郁患病率明显高于正常人群[10]。马山蕊等[42]对林州地区食管癌、贲门癌患者心理状况的研究显示，癌症患者焦虑、抑郁情绪严重，且心理压力较大。Chae[43]对癌症恐惧-担忧-风险感知三因子的研究显示，癌症担忧、癌症风险感知与癌症信息使用和筛查意图呈正相关，与癌症信息避免呈负相关；癌症恐惧与癌症信息使用及癌症信息避免均呈正相关，但与筛选意图呈负相关。Jeong和An[44]研究显示，社会支持度对癌症患者的治疗具有积极影响，可克服与医疗状况相关的焦虑，以低收入患者为著。随医疗技术的发展，单一治疗模式已被淘汰，以“心理-社会-生物医学”的个体化综合治疗模式成为医学治疗的方向。此外，癌症的治疗已由延长患者生存时间转为提高患者生活质量。情绪的调控是目前综合治疗模式中的重要组成部分，癌前病变阶段的情志因素对疾病的进展和转归更加重要。

4 先天禀赋

先天禀赋因素即人出生前已潜伏的致病因素。禀赋强者，正气充足；禀赋弱者，正气亏虚。《论衡·气寿》曰：“禀气渥则其体强，体强则命长；气薄则体弱，体弱则命短。”《外证医案汇编》曰：“正虚则为岩”。遗传因素是胃癌的重要发病因素，也是防治胃癌癌前病变的重点之一。多项研究显示，有胃癌家族史人群的胃癌患病风险增加，与易感基因(CDH1基因、上皮钙黏素基因)渗入胃壁，导致胃壁增厚有关，但并不形成明显肿块；同时，可促使弥漫性低分化胃癌发生显著的分子异常，目前其发病机制尚未完全明确[16,21,25,44-46]。在胃癌组织中，突变型p53基因的过表达可促进血管生成因子的表达，从而介导胃癌细胞的进一步生长、转移等[47]。FAT4基因通过调节Wnt/β联蛋白信号转导发挥抑制肿瘤的作用[48]。癌前病变不仅与遗传单因素作用相关，还受到其他高危因素的影响，由多因素参与共同作用导致。Valenzuela等[49]研究显示，除幽门螺杆菌相关毒力因子外，感染宿主细胞的表观遗传变化(如DNA甲基化和微RNAs)均可能在胃癌癌前病变的进展及胃癌的发展中起重要作用。Kim等[17]研究显示，携带高风险遗传变异基因，且具有特定饮食习惯个体的胃癌发生风险大大增加，表明胃癌相关基因与饮食的相互作用可为个体癌症的生长或抑制提供独特的环境。

饮食习惯、外邪侵袭、情志不调及先天禀赋等因素相互交结，久生癌变。中医药可全程参与癌前病变的防治，可对肿瘤进行整体、平衡、多系统、多靶点的调节，具有广谱、双向、低毒、高效等特点[50]。预防胃癌癌前病变以祛邪为主，可提高机体免疫正气，改善机体微环境[51]。与西医“战争性杀戮”治疗模式(化疗、放疗等)相比，中医治疗起效较慢，但作用温和，不破坏机体自身防御机制，对调节机体微环境、改善体质均有积极的作用[52]。故中医治疗在胃癌癌前病变治疗中的作用尤为明显。

5 小 结

上工治未病，最根本的治疗措施包括预防先于治疗、预防大于治疗、预防重于治疗。胃癌癌前病变的防治应做到以下几点。①养成良好饮食习惯：不饱不饥、清淡不腻、热无灼灼、寒无沧沧、五味平衡、干净卫生，可适当搭配中医药膳；②避外邪：避外邪侵袭，正气存内；③调节情志：养性调神，精神内守，舒畅情志；④护肾养肾：护肾气、保肾精；⑤生活模式健康：养成“饮食-身心-环境”为一体的合理健康的生活模式，可维持人体微环境平衡，防止胃癌癌前病变的发生。随着对胃癌癌前病变的深入研究，其预防策略也逐渐规范化、具体化、细致化，将充分发挥其癌前病变预防优势，提高胃癌癌前病变及胃癌预防的效果。