中药作用于AMPK信号通路降糖机制研究进展

郝建华，包 芸

(1.内蒙古医科大学 中医学院，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010030)

糖尿病(DM)是一种由多种病因所引起的以慢性高血糖为特色的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。其中2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)的发病机制主要是胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，或胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。据研究数据统计[1]表明全球糖尿病患者已超过3亿，90%以上都为T2DM。近年来对糖尿病的发病机制、药理作用机制以及药物研发等方面已成为医学界日益关注的热点问题，多项研究表明[2]糖尿病的发病机制与胰岛素相关信号转导通路密切相关，这些通路主要包含腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路和核因子κB(NF-κB)信号通路等，这些通路导致胰岛素无法与正常激活的受体相结合，从而引起血糖变化。其中AMPK信号通路作为一个全方位调控糖脂代谢的关键枢纽，在糖尿病的医治中具有不可替代的作用。研究发现二甲双胍主要通过调控AMPK信号通路来达到降糖效果，进而研究发现中药及中成药在治疗糖尿病的过程中具有和二甲双胍相同的作用机制，也可以通过AMPK信号通路达到降糖效果，不仅可以使患者血糖降低，还可以改善糖尿病患者的多种症状。本文主要从中药有效成分及中成药作用于AMPK信号通路降糖机制的研究进展方面做如下综述。

1 AMPK的降糖机制

AMPK(AMP-activated protein kinase)是单磷酸腺苷酸活化蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的一种，它的结构是由异源三聚体构成，是由α、β、γ这三个亚基共同组成，并且属于三聚体蛋白激酶复合物，每种亚基都是由2～3种基因所合成的异构体所组成，基因成分主要包括α1，α2，β1，β2，γ1，γ2和γ3[3]。AMPK蛋白激酶普遍存在于肝脏、骨骼肌及脂肪组织中，它是生物能量代谢调节的关键分子，参与机体的多种代谢反应过程，当机体出现多种应激反应状况时，例如缺氧、缺乏营养物质或者在运动过程中时，其AMPK中AMP/ATP的比值会有所升高，促使α亚基的172位苏氨酸磷酸化或者通过直接变构而激活AMPK，从而启动AMPK激活酶系统，这样便可以使ATP损耗路径关闭和产生途径同时开启，所以AMPK信号通路又被称为“细胞能量监测器”[4]。活化后的AMPK信号通路主要有两条降糖方式，第一条是使肝糖原转化、脂肪酸氧化，这样可以增加骨骼肌对葡萄糖的摄取率并且增大对脂肪组织中葡萄糖的利用度，使机体对葡萄糖的摄取量增加，从而产生降低血糖的作用；第二是通过改善胰岛素抵抗性能，增强胰岛素受体对血糖的敏感性，使机体的糖代谢保持稳定水平。

2 以AMPK信号通路为靶点来研究中药降糖机制

利用中药治疗糖尿病从古至今有许多可靠病例，但其具体的降糖机制一直未予研究，而降糖药物二甲双胍(Met)作为临床指南治疗糖尿病的一线用药，目前研究发现Met降低血糖主要通过激活AMPK，AMPK是治疗糖尿病的作用靶点，因此可以利用AMPK信号通路为靶点来研究中药的降糖机制。

2.1 大黄素

张蓉等[5]研究发现大黄素能够通过克制脂多糖(LPS)的生成，从而激活MAPK通路中的ERK因子，控制炎症因子IL-6、TNF-α的合成及分泌，同时激活AMPK和ACC信号通路，从而增加消耗葡萄糖的途径，进一步改善炎症所引起的胰岛素抵抗状况。洪海棉等人[6]通过研究大黄素3T3-L1对脂肪细胞葡糖糖摄取影响的实验中得出结论是大黄素可促进 3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取功能，其降糖机制主要通过激活AMPK和 PPARγ信号通路。

2.2 黄连素

经相关人员研究发现，黄连素可以激活AMPK信号通路，其激活机制与AMPK受体激动剂相一致，通过激活 AMPK信号通路或者促进苏氨酸 172(Thr172)的磷酸化，使 Thr172的去磷酸化程度降低来间接激活AMPK[7]。黄连素通过激活AMPK和PI3K/Akt促进心肌细胞内皮一氧化氮合成酶(eNOS)的磷酸化，增加NO生成，对心肌起保护作用，同时提示了AMPK、Akt及eNOS可作为糖尿病心脏保护的潜在靶点。

2.3 黄芪多糖

宋杰等[8]通过研究黄芪多糖的降糖治疗效果的实验结果表明，黄芪多糖能显著抑制游离脂肪酸引起NO含量及 p-AMPK，p-eNOS水平减少，从而可以使AMPK和eNOS及其磷酸化蛋白表达明显减少。胡阳黔等[9]研究了黄芪多糖(APS)对游离脂肪酸(FFA)损伤的保护作用及其机制。结果显示，APS对损伤具有良好的保护作用，其作用机制为黄芪多糖通过激活 AMPK，有效减少游离脂肪酸导致的胰岛β细胞内脂质蓄积，改善游离脂肪酸对胰岛β细胞的脂毒性。

2.4 红景天苷

Tao等[10]研究人员发现，红景天苷(Salidroside)可通过调节AMPK和PI3K/Akt信号通路，剂量依赖性地促进肝细胞糖原合成激酶3β(GSK3β)和ACC的磷酸化、抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶Ⅰ(PEPCK)、G6Pase表达，降低实验动物外周组织的脂质蓄积，改善胰岛素抵抗。

2.5 姜黄素

王沛坚等[11]通过利用姜黄素干预以高糖DMEM培养基复制人脐静脉内皮细胞的高糖损害模型中发现，姜黄素可显著增加p-AMPK的表达，从而得出姜黄素可能通过激活AMPK/eNOS通路，显著减轻高糖血管内皮细胞的氧化应激水平。在体外实验中，姜黄素通过作用 LKB1-AMPK通路，加快脂肪酸和葡萄糖的氧化，增强肌肉对胰岛素的抵抗能力[12]。也有研究表明，姜黄素可能是通过激活 AMPK/p38 MAPK通路使大鼠L6肌管细胞葡萄糖摄取增加，从而增加了小鼠骨骼肌 AMPK磷酸化水平[13]。

2.6 降糖消渴颗粒

降糖消渴颗粒立足于肝脾肾三脏同治的辨证思路，针对于二型糖尿病最常见的“肝脾肾气阴两虚，挟热挟瘀”证型而立，其主要的作用是“健脾益气，滋养肝肾，养阴清热佐以祛湿活血”，该方中的人参、地黄、山萸肉、黄连、丹参等药物均有较确切的降糖效果，赵丹丹等[14]通过研究降糖消渴颗粒对DM大鼠的作用及AMPK信号通路的影响，发现降糖消渴颗粒能够调节AMPK-GLUT4信号通路，改善2型糖尿病大鼠的骨骼肌胰岛素抵抗，还能够调节AMPK-ACCC信号通路，促进脂肪酸氧化，调节脂肪代谢。

2.7 降糖三黄片

降糖三黄片是在加味桃核承气汤的基础上通过加工而制成的片剂，具有泄热通瘀、益气养阴作用，主要针对糖尿病气阴两虚、瘀热互结两大病机。吴伟[15]研究发现降糖三黄片能够增强了胰岛素的敏感性，增加糖尿病大鼠FINS水平及骨骼肌GLUT4 mRNA、GLUT4蛋白的表达。张萌[16]通过实验研究发现降糖三黄片具有增加肝脏AMPK表达与提高其活性的双重作用，同时可以抑制PGG-1α在肝脏中的过表达，从而起到降低二型糖尿病大鼠血糖、血脂、胰岛素抵抗的水平。

2.8 生脉饮

生脉饮由党参、麦冬、五味子三味药组成，具有益气复脉、养阴生津的功效。石佳娜[17]在研究生脉饮对糖尿病大鼠脂质代谢的实验中发现生脉饮能改善糖尿病大鼠的脂质代谢，并发现其改善脂质代谢作用与其上调心肌p-AMPK、PPARα、FGF21，下调ACC、FAS、SREBP1、HMG-CoA等脂质代谢途径关键靶点蛋白的表达有关。

3 结语

糖尿病目前对于人类来说是一个影响范围很广的疾病，是一种由于遗传与坏境因素共同导致的慢性代谢性疾病。目前许多研究均表明，AMPK信号通路是研究糖尿病发病与治疗的一条重要途径，目前研究发现通过AMPK信号通路可以抑制脂肪生成和TC、TG的合成，促进葡糖糖摄取和利用，降低脂肪酸的可用性，同时可以促进葡糖糖的转运。而中医药治疗糖尿病有很大的发展空间，可以利用AMPK信号通路作为研究中医药降糖机制的一个重要指标，对于中医药防治糖尿病及其并发症的研究具有重要的指导意义。