金属药物的临床贡献及发展机遇

毛宗万

（中山大学化学学院生物无机与合成化学教育部重点实验室，广东 广州510275）

多年来，金属药物在疾病的诊疗中发挥着独特的作用，并在药物发展的舞台上扮演着不可或缺的重要角色。金属药物的生物活性不仅取决于配体的结构，也与金属中心的电子结构和配位方式息息相关。不同金属中心的配位化合物在生物活性方面大相径庭，如以铂、银、锂、钒和金为配位中心的金属药物分别具有抗肿瘤、抗菌、抗躁郁症、抗糖尿病和抗关节炎作用。金属药物有望打破传统小分子药物的“锁钥原理”，并以多种作用方式达到疾病治疗的目的。利用金属元素独特的氧化态、配位模式、立体结构及动力学或热力学变化等特点，设计针对临床需求的金属药物，将会是药物化学发展的重点方向。随着交叉领域和新兴技术的发展，以及人们对疾病模型的深入研究，金属药物的发展迎来了新的机遇，展现出广阔的应用前景。

1 金属药物的临床贡献

目前，多种金属药物在临床中表现出良好的生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、放疗保护及磁共振成像造影等。1978 年，美国FDA 批准顺铂应用于临床。至今，顺铂仍占据了临床化疗的半壁江山（＞ 50%）。卡铂、奥沙利铂、乐铂、奈达铂和依铂陆续在不同国家上市，丰富了铂类药物的种类与作用机制。1985年，金诺芬获准进入临床治疗类风湿性关节炎。目前更多金属药物已获批上市或进入临床试验，如钯卟啉TOOKAD 作为光敏剂于2017年被欧盟批准治疗前列腺癌；以磺胺嘧啶银作主要抗菌成分的乳膏已用于治疗因烧烫伤引起的皮肤创面感染；二茂铁氯喹完成了抗疟疾治疗的Ⅱ期临床评估；钌配合物TLD-1433作为光敏剂进入非肌肉浸润性膀胱癌的Ⅱ期临床评估，KP1019和NKP-1339均完成Ⅰ期临床评估，NAMI-A 则终止于与吉他西滨联用的Ⅱ期临床试验；锰卟啉BMX-001和BMX-010作为放射保护剂正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，锰福地吡作为磁共振成像造影剂已完成Ⅰ期临床试验。金属药物在临床上的应用呈现多样性，并且未来的比重有望逐步增加。

2 金属药物的发展方向

近年来，金属药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病，以及抗菌及抗病毒方面的研究受到了广泛关注。金属药物的设计理念已逐步脱离传统的抑制剂或激活剂，转而认可其作用多靶点、多模式、多途径。目前的研究方向涉及以下几个方面：利用疾病模型的特征设计新型金属药物结构，以针对微环境与内稳态的差异进行调控，减少毒副作用；重视金属药物在生命环境中的热力学过程与动力学过程，以动态的眼光看待药物活化；利用金属药物对外部刺激（如光、热、声、磁等）的响应，实现对药物的可视化与追踪，以准确全面地评估药物代谢与治疗窗口；结合疾病表型合理设计在生理环境下具有催化功能的金属药物，以干预细胞代谢平衡，减少给药剂量，并规避耐药性。

3 本期金属药物专题文章点评

过去40 多年来，金属铂类药物在临床抗肿瘤治疗中取得了巨大的成功，但铂药的毒副作用和耐药性在很大程度上限制了临床使用和疗效。因此设计与现有药物具有不同作用机制的药物对新型铂药的发展具有重要的意义。本期专题中由中国科学技术大学刘扬中教授等撰写的《铂类抗肿瘤配合物的研究进展》一文全面总结了近年来新型铂药的发展，从经典的二价铂到新型四价铂的配体设计，在配体的靶向作用、功能性配体对铂药的药效调控作用以及采用临床药物为配体与铂药的协同作用等方面对药物的设计进行了系统总结，并对药物设计的原理进行了分析，有助于读者全面了解铂类抗肿瘤药物的研究状况与发展前景。

钒配合物具有优异的抗糖尿病活性和独特的抗肿瘤活性，是金属药物领域中的重点研究对象之一。北京大学杨晓达教授等撰写的《钒配合物的生物效应、分子机制和药物发现》一文全面总结了目前钒配合物的药理活性和药物发现的进展。正如作者指出，未来的钒配合物研究的关键问题主要是如何平衡其潜在毒性与药理活性的关系。其中有两个方向值得特别关注，一是深入的分子机制探索可拓宽新的钒生物学效应研究；二是钒的抗肿瘤药理作用机制提示了对细胞周期过程的调节可能是增强药物安全性和针对性的重要策略。针对关键细胞周期蛋白靶点设计高特异性抗肿瘤金属药物将是一项具有挑战性的工作。

主族元素钙（Ⅱ）是生命活动调节过程中的关键金属离子，在细胞信号转导、维持细胞膜电位等生化功能中承担重要作用。钙离子显著的生物活性及潜在的药理活性与其配位化学特性密切相关，研究相关钙（Ⅱ）配合物的药理活性对于深入理解钙的生物化学及应用前景具有重要科学价值。由于钙离子的弱配位特征，这一领域的研究尚未形成系统性，也缺乏对相关研究进展的全面介绍。广西师范大学梁宏教授等撰写的《生物相关配体钙（Ⅱ）配合物的药理活性研究进展》一文，总结和梳理了近年来生物相关配体钙（Ⅱ）配合物在抗菌、抗肿瘤等药理活性方面的研究进展，使读者能够更为清晰地了解目前钙（Ⅱ）配合物在药物化学方面的研究现状与趋势，为进一步促进钙或其他必需金属元素的研究提供了有意义的借鉴和指导。

肿瘤细胞优先以有氧糖酵解而非氧化磷酸化途径代谢葡萄糖，这种独特的能量代谢方式有潜力成为金属药物靶标。南京大学王晓勇教授等撰写的《靶向能量代谢的抗肿瘤金属配合物》一文综述了近年来出现的靶向肿瘤细胞能量代谢的金属配合物，并对其性能进行了简要介绍。线粒体在生物能量学中起着重要作用，金属配合物主要通过调控线粒体功能实现抗肿瘤作用。文章从设计原理、实验方法、作用机制等方面系统阐释和讨论了靶向能量代谢的各种金属配合物，对设计金属抗肿瘤药物具有很大的参考价值和启发意义。

金属离子的配位具有多样性和可调节性，源于天然产物的有机配体在金属药物设计中扮演了重要角色。如从可可、咖啡或茶叶中提取的黄嘌呤，其衍生物具有低毒、抗肿瘤细胞转移和抗血管生成活性，且能形成结构稳定的黄嘌呤N-杂环卡宾金属配合物，其生物医学活性近些年受到越来越多的关注。中国药科大学徐云根教授等撰写的《含有黄嘌呤衍生物的N-杂环卡宾金属配合物的生物活性研究进展》一文，从N-杂环卡宾的结构特点和黄嘌呤衍生物的生物活性出发，系统介绍和总结了黄嘌呤N-杂环卡宾金属配合物的抗菌和抗肿瘤研究进展、存在的问题、发展方向及潜在的应用前景，为新型天然产物衍生的N-杂环卡宾金属配合物设计合成及生物医学应用提供了重要的思路。

本期刊登了5篇有关金属药物与相关疾病治疗的专题综述，展示了从临床需求出发的金属药物设计与研究关注点，对金属药物进一步发展的机遇与挑战进行了客观严谨的评价，促使人们从多学科和多角度对金属药物进行预测、分析、评价，并进一步指导理性药物设计。

4 发展机遇与展望

随着药学、化学、生物学、物理学及计算科学的快速发展，金属药物的研发与评估也迎来了新机遇。同步辐射光源与多模式成像手段可将金属药物可视化，便于追踪金属药物的分布与代谢；基于CRISPR/Cas9的基因编辑系统可以精准地对基因进行修改，以研究金属药物对特定靶点与通路的影响；多种仪器联用与质谱方法可以对基因金属组学、金属蛋白质组学、金属代谢组学及影像金属组学进行多层次分析，系统构建在金属药物作用下的动态网络。在日益蓬勃的学科交流与科技创新下，金属药物的发展将焕发出更大的活力，我们共同期待更多的金属药物走向临床治疗。