法尼醇-X受体激动剂——奥贝胆酸的药理作用和临床评价

赵莹，高欢，刘鑫，宋燕青

(吉林大学第一医院药学部，长春 130021)

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种由于胆管遭到自身免疫性破坏，导致胆汁淤积的罕见性肝脏疾病[1]。该病主要发生于女性，40岁以上女性发病率约为1‰。在美国，PBC是导致女性肝脏移植的首要病因。在欧洲，该病约占胆汁淤积性疾病所致肝移植病例的50%，约占所有肝移植病例的6%。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是此前唯一被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗PBC的药物，但是有多达40%的PBC患者对UDCA治疗反应不良，而此类患者的肝移植生存率明显低于UDCA治疗反应良好的患者[2-4]。对于UDCA应答不佳的患者，可替代的药物很少[5]。

奥贝胆酸(OCA，商品名：OcalivaTM)是一种口服应用的法尼醇-X受体(farnesoid-X receptor，FXR)激动剂[6]。分子式为C26H44O4，相对分子质量为420.63，化学名称为6-乙基-3α，7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。该药是人胆汁酸鹅去氧胆酸的半合成衍生物[7]。该药由Intercept制药公司开发，用于治疗各种肝脏疾病，其中包括胆道闭锁、PBC、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及原发性硬化性胆管炎[8-9]。FXR是一种主要在肝脏和小肠中的表达的核受体，而且是胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径的关键调节因子[10-14]。FXR能从头抑制胆固醇合成胆汁酸，并且促进胆汁酸从肝细胞转运输出，从而减少肝脏暴露于胆汁酸[6，15]。此外，FXR活化能促进胰岛素敏感性，降低三酰甘油循环，减少肝脏糖异生和糖原分解，而保护肝细胞[7，16-21]。

2016年5月，美国FDA加速批准OCA联合熊去氧胆酸用于治疗熊去氧胆酸不能充分应答PBC成人患者，或者单药用于无法耐受熊去氧胆酸的PBC成人患者[6，15]。该药于2016年12月12日获欧盟批准上市。口服，推荐起始剂量为5 mg·d-1，qd。如果治疗3个月后患者碱性磷酸酶(ALP)和/或总胆红素水平尚未充分降低并且患者耐受，剂量可增加至10 mg·d-1，qd[6]。

1 药效学

OCA是一种FXR的高效和选择性激动剂(EC50为99 nmol·L-1)。具有高亲脂性，无内在胆汁淤积活性。在大鼠的胆汁淤积和肝纤维化模型研究中发现，OCA具有抗胆碱能活性，可逆转肝纤维化和肝硬化，并且降低门静脉高压[22-24]。

2 药动学特征

多次口服给予OCA每次10 mg·d-1，最大血浆浓度(Cmax)的达峰时间(tmax)约为1.5 h。OCA两种活性代谢产物甘氨酸-和牛磺酸-衍生物的tmax中位数为10 h。OCA的吸收不受食物影响[6，25]。

口服OCA每次5，10和25 mg·d-1(最高推荐剂量的2.5倍)连续14 d，OCA的全身暴露量呈剂量依赖性增加。然而OCA的代谢产物甘氨酸-和牛磺酸-衍生物发生累积，甘氨酸和牛磺酸的共轭产物与母体药物的比值分别为13.8和12.3。OCA及其共轭产物与人血浆蛋白的结合率为99%，分布容积为618 L[6]。

OCA在肝脏中与甘氨酸和牛磺酸发生共轭作用生成甘氨酸-和牛磺酸-衍生物，进而分泌入胆汁。这些代谢产物在小肠中被重吸收，形成肝肠循环。此外，回肠和结肠中微生物可以使共轭产物解离，转化为母体药物，部分被重吸收，部分经粪便排出体外。后者为消除的主要途径，给予放射性标记的OCA后，87%的药物由粪便排出[6]。

基于群体药动学分析，年龄、性别、种族和肾功能状态对OCA的药动学参数无明显影响。肝功能不全可增加OCA及其活性代谢产物的暴露量，建议在中重度(Child-Pugh B级和C级)肝功能不全患者中调整其剂量，轻度(Child-Pugh A级)肝功能不全患者则不需要调整剂量[6]。

3 药物相互作用

与树脂类药物(例如考来烯胺、来替泊和考来维仑)联用时，OCA的吸收、暴露量和药效会降低，导致胆汁吸收的减少。基于此种情况，若必须合用，建议间隔4 h以上服用[6]。

OCA和华法林联用可减少国际标准化比值(INR)，联用时应监测INR，调整华法林剂量以维持目标INR范围。OCA可增加CYP1A2底物的暴露量，因而与通过CYP1A2代谢的治疗指数狭窄药物(例如茶碱和替扎尼定)联合应用时应进行药物监测[6]。

4 临床研究

4.1PBC

4.1.1Ⅲ期临床研究 在一项Ⅲ期POISE临床研究(NCT01473524)中，评价OCA治疗对熊去氧胆酸应答不佳或不能耐受的PBC患者的疗效。研究共纳入217例患者，随机分为OCA滴定剂量组(初始剂量为5 mg，qd，6个月后根据患者应答情况调整剂量至10 mg，qd)、OCA固定剂量组(10 mg，qd)和安慰药组。主要疗效终点使用全球原发性胆汁性肝硬化研究组(GPBCSG)制定的ALP/胆红素标准：ALP水平<1.67×ULN(正常上限)和胆红素水平正常，且治疗12个月后ALP水平降低≥15%[26]。研究发现，与安慰药组比较，OCA治疗PBC患者的应答效果更好，其中滴定剂量组和固定剂量组有效率分别为46%和47%(P<0.01)。与安慰药组比较，OCA滴定剂量组和固定剂量组患者的ALP、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)水平均明显下降(P<0.01)，胆红素水平较安慰药组也明显降低(P<0.01)[26]。结束12个月的双盲阶段后，193例患者进入该研究的长期延伸部分，全部患者给予OCA起始剂量5 mg·d-1，3个月后根据患者的应答程度和耐受性将剂量增加至10 mg·d-1。经过18个月治疗后，OCA滴定剂量组和固定剂量组患者ALP、GGT、ALT和AST水平均能维持双盲阶段水平，胆红素水平也未增加[27]。

4.1.2Ⅲ期临床研究 在一项双盲II期临床研究(NCT00550862)中，OCA与熊去氧胆酸联合治疗单用熊去氧胆酸治疗无效的PBC患者，研究发现联合治疗可显著降低患者ALP、GGT和ALT水平。将患者随机分为OCA 10，25，50 mg·d-1组和安慰药组，治疗周期为3个月，期间联合熊去氧胆酸治疗。研究发现，熊去氧胆酸(日平均剂量为15.6～16.3 mg·kg-1)联合OCA 10(n=38)、25(n=47)、50(n=39) mg·d-1或安慰药(n=37)治疗3个月后，各组患者ALP水平分别下降为24%、25%、21%及3%(P<0.000 1)。进一步开展一项开放性标签的随访研究，随访期≥12个月时78例患者的ALP水平均能得到较好维持[28]。

在另一项双盲、安慰药对照的II期临床研究(NCT00570765[201])中，PBC患者接受OCA 10或50 mg·d-1单药治疗12周后，ALP水平显著降低39%～45%。在完成双盲阶段的患者中随机选取28例参加一项开放性标签、长期延长试验，患者给予双盲阶段相同剂量或起始剂量10 mg·d-1逐渐增加至50 mg·d-1，同时可联合熊去氧胆酸治疗。经过≥4.5年的随访，与基线比较，19例患者ALP、CGT、ALT和AST水平均显著下降，分别为244 U·L-1(P=0.003)、317 U·L-1(P=0.002)、37 U·L-1(P=0.001)和22 U·L-1(P=0.005)，继续服用OCA而未联合熊去氧胆酸治疗的11例患者的ALP、CGT、ALT和AST水平也明显降低，分别为182 U·L-1(P=0.01)、235 U·L-1(P=0.02)、32 U·L-1(P=0.005)和17 U·L-1(P=0.02)[29]。

4.2NASH 美国国立糖尿病和消化和肾脏疾病研究所(national institute of diabetes and digestive and kidney diseases，NIDDK)近期开展了一项II期FLINT临床研究中发现，与安慰药组比较接受OCA 25 mg·d-1治疗能明显改善NASH患者的肝脏组织学特征[16]。该研究纳入组织学上确诊为NASH患者109例，按1：1比例随机分为接受OCA 50 mg·d-1或安慰药治疗72周。研究发现，OCA组有患者50例(45%，n=110)第72周肝脏组织评分显著提高(评分下降≥2分，且纤维化未加重)，而安慰药组有23例患者病情好转(21%，n=109)(P=0.000 2)。于治疗前和治疗第72周活检取标本，检测发现在OCA组和安慰药组有22例(22%，n=102)和13例(13%，n=98)患者的肝组织中有明确的非酒精性脂肪性肝炎病变[16]。结果表明，OCA能够显著改善NASH患者的肝脏组织学变化，但是药物安全性和患者长期获益情况还需进一步研究。

4.2.12型糖尿病 一项安慰药对照的II期临床研究发现(NCT00501592)，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者接受OCA治疗6周后能明显提高胰岛素敏感性，降低肝脏炎症和纤维化指标[7]。所有患者在第一次和最后一次服用OCA或安慰药之前进行两步法高胰岛素-正葡萄糖钳夹术。给予低剂量胰岛素治疗后，服用OCA25和50 mg·d-1患者的葡萄糖输注速率(胰岛素敏感性)分别升高28.0%(P=0.19)和20.1%(P=0.06)，而安慰药组患者的胰岛素敏感性降低5.5%。给予高剂量胰岛素治疗后，服用OCA25和50 mg·d-1患者的胰岛素敏感性分别升高18.3%(P=0.036)和10.8%(P=0.076)，而安慰药组患者胰岛素敏感性降低了5.4%[7]。

4.2.2慢性胆汁酸性腹泻 一项II期OBADIAH1临床研究(NCT01585025)发现，原发性胆汁酸腹泻患者(n=10)给予OCA治疗后患者FGF19水平明显升高，胆汁酸合成水平显著降低。患者服用OCA 25 mg·d-1治疗2周后，平均排便次数、性状和腹泻指数均降低为24%，14%和34%(均P<0.05)。原发性胆汁酸腹泻患者空腹时胆汁酸合成从1.5 μmol·L-1降至0.9 μmol·L-1(P=0.13)和6 h后从34.5 μmol·L-1降至20.9 μmol·L-1(P=0.02)。继发性胆汁酸腹泻患者(n=10)的胆汁酸水平6 h后，从32 μmol·L-1降至22 μmol·L-1(P=0.04)，而空腹时FGF19和C4水平未有明显改变[30]。

5 不良反应

在Ⅲ期POISE临床研究(NCT01473524)中，OCA治疗PBC患者最常见的不良反应是皮肤瘙痒症[OCA固定剂量组(n=73)、OCA滴定剂量组(n=70)和安慰药组(n=73)发生率分别为70%，56%和38%]、疲劳(25%，19%和15%)、腹痛和不适(10%，19%和14%)。其他不良反应包括皮疹(10%，7%和8%)、关节痛(10%，6%和4%)、口咽部疼痛(8%，7%和1%)、头晕(7%，7%和5%)、便秘(7%，7%和5%)、外周水肿(7%，3%和3%)、心悸(7%，3%和1%)、发热(7%，0%和1%)、甲状腺功能异常(4%，6%和3%)和湿疹(3%，6%和0%)[6，31]。

严重瘙痒为强烈的或大面积瘙痒、干扰日常生活活动，常引起严重的睡眠障碍或难以忍受的不适，且通常需要医疗干预。其中OCA固定剂量组、OCA滴定剂量组和安慰药组中严重瘙痒发生率分别为23%，19%和7%[6]。

严重的或其他肝病相关不良反应包括OCA固定剂量组1例患者出现腹腔积液，OCA滴定剂量组1例患者发生2次腹腔积液和4次肝性脑病，安慰药组1例患者出现静脉曲张出血[6]。

6 正在进行的临床研究

正在进行Ⅲ期临床研究，进一步研究OCA治疗PBC(COBALT[NCT02308111])和NASH(REGENE-RATE[NCT02548351])的安全性和有效性[32]。

正在进行的II期临床研究，包括OCA联合阿托伐他汀治疗NASH的疗效(CONTROL[NCT02633956])，治疗原发性硬化性胆管炎患者的有效性和安全性(AESOP[NCT02177136])及其在小儿胆道闭锁患者中的作用(EudraCT 2014-004693-42)。

7 结语

PBC是一种由于胆管遭到自身免疫性破坏，导致胆汁淤积的罕见性肝脏疾病。OCA的上市为PBC患者提供了新的治疗选择，其作为FXR受体激动剂，抑制胆酸合成和降低静脉高压作用。于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，是近20年来首个获批治疗PBC的药物。由于PBC是一种罕见病，OCA在2010年得到了欧洲药品管理局的孤儿药委员会(COMP)的孤儿药资格认定。临床研究发现OCA的耐受性较好，有利于改善患者症状，延迟疾病进展，提高患者生存率。