治疗多发性硬化症新药(ozanimod hydrochloride)——盐酸奥扎莫德

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

人体免疫系统是覆盖全身的防卫网络，保护身体免受各种病原体的侵袭。若免疫系统受遗传和环境影响，或者受到病原体或毒物侵袭，将反向攻击人体主要组织，引起严重自身免疫性疾病。多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是人体中枢神经系统(CNS)受自身免疫系统攻击，发生白质脱髓鞘病变，使信号通道在大脑和身体之间传导受阻的自身免疫性疾病。CNS各部位均可受累，常侵袭大脑、脊髓白质、皮质下结构、脑干、小脑和视神经等。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。随着病情进展，最终可导致患者多功能丧失。MS好发于青壮年，女性更多见，男女患病比例1：1.5～1：2.0。MS临床表现可分为4种类型：a.临床孤立综合征(clinical isolated syndromes，CIS)，是首次发作的临床症状，常累及脊髓、脑干、视神经等。患者经历首次发作后，并非全部发展为MS，对CIS患者需密切随访观察，及时治疗。b.复发缓解型多发性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)，是最常见的的临床表现，占MS患者80%～85%。临床表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留轻微后遗症。c.继发进展型多发性硬化症(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)或活动性进展型多发性硬化症(Active progressive multiple sclerosis，APMS)，约50%RRMS患者患病10～15年后疾病不再有复发和缓解过程，呈缓慢进行性加重。d.原发进展型多发性硬化症(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)：约占MS患者10%，病程≥1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解和复发过程。Ozanimod是新型1-磷酸神经鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate，S1P)及S1P1和S1P5双重亚型受体调节药，暂译名奥扎莫德，亦译为奥扎尼莫德或奥扎尼莫，代号RPC1063。英文化学名5-(3-{(1S)-1-[(2-hydroxyethyl)amino]-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl}-1，2，4-oxadiazol-5-yl)-2[(propan-2-yl)oxy]benzonitrile，中文化学名5-(3-{(1S)-1-[(2-羟乙基)胺基]-2，3-二氢-1H-茚-4-基}-1，2，4-二唑-5-基)-2[(丙烷-2-基)氧基]苯甲腈。奥扎莫德制剂稳定成分是盐酸奥扎莫德(ozanimod hydrochloride)。奥扎莫德最初由美国加州斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)发现，2009年4月TSRI与美国Receptos生物制药公司签订独家许可协议，后者获得奥扎莫德专利权。协议规定，若Receptos公司不能合理使用、尽力开发奥扎莫德，并使之商业化，TSRI有权终止许可协议。2015年8月，Receptos公司被美国Celgene细胞基因公司收购，Celgene公司将奥扎莫德开发用于治疗RRMS、溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's)等自身免疫性疾病。2018年2月27日，Celgene公司向美国食品药品管理局(FDA)提交盐酸奥扎莫德胶囊治疗MS 的新药上市申请(NDA)。Celgene公司在非临床药理试验中已观察到奥扎莫德有活性代谢物CC112273，只是在动物体内并不显著，药物接触量甚少，但在临床试验时按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，约占药物总接触量90%，估计所有Ⅲ期临床疗效可能主要来自CC112273代谢产物，而且CC112273在人体中半衰期长达10～13 d，远高于奥扎莫德的19 h，对不良反应的清除速度过于缓慢。Celgene公司考虑到开展动物长期毒性研究费用高昂，且费时费力。计划在申请NDA的次年再安排实验研究。FDA认为Celgene公司未充分说明临床前和临床试验药理研究存在活性代谢物CC112273的性质，NDA被FDA拒绝接受。在补充奥扎莫德动物试验的长期毒性等一系列数据及2项Ⅲ期临床完整数据，于2019年3月11日向欧洲医药管理局(EMA)提交NDA，并于2019年3月13日再度向FDA提交NDA，2019年6月6日FDA和EMA同时接受Celgene公司盐酸奥扎莫德胶囊的NDA。2019年11月，Celgene公司被美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb，BMS)收购，成为BMS全资子公司。FDA于2020年3月25日批准盐酸奥扎莫德胶囊上市，商品名Zeposia®，用于治疗成人MS，包括CIS、RRMS及SPMS。EMA人用医药产品委员会(CHMP)也发布积极推荐的审查意见，建议批准盐酸奥扎莫德胶囊用于治疗成人RRMS[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 分别给Tg.rasH2小鼠喂饲奥扎莫德0，8，25或80 mg·kg-1·d-1，为期26周，观察到中、大剂量组，雄、雌小鼠血管瘤和血管肉瘤均增加。给大鼠喂饲奥扎莫德0，0.2，0.7或2 mg·kg-1·d-1，为期2年，未观察到肿瘤发生率增加。最大剂量组(2 mg·kg-1·d-1)，奥扎尼莫在血浆接触量(AUC)相当于人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose，MRHD)0.92 mg·d-1的100倍。主要代谢物CC112273和CC1084037在血浆的AUC分别与MRHD相当或

1.2对生殖能力的影响 雄、雌大鼠在交配前、交配期间及雌大鼠妊娠后的第7天，分别喂饲奥扎莫德0，0.2，2.0或30 mg·kg-1·d-1，不影响其生殖能力。最大剂量组(30 mg·kg-1·d-1)，奥扎莫德血浆接触量(AUC)约为MRHD(0.92 mg·d-1)的1600倍。代谢物CC112273和CC1084037的血浆AUC分别是MRHD的13倍和3倍[1-2]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 S1P是一种重要的磷脂，可与多种G-蛋白耦联受体亚型结合，能识别S1P1～S1P5亚型受体。S1P与其结合的受体在免疫、心血管、肺器官和神经系统中行使常规功能。S1P可广泛表达，在炎症调节中发挥重要作用。S1P1、S1P2和S1P3受体存在于心血管、免疫系统和CNS。S1P4受体在淋巴细胞和造血细胞中表达，而S1P5受体仅在脾脏(自然杀伤细胞)或CNS上表达。奥扎莫德有阻断淋巴细胞从淋巴结流出的功能，减少外周血淋巴细胞数量。治疗MS的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞进入CNS有关，淋巴细胞迁移至CNS，通常会加重MS相关炎症。此外，奥扎莫德能通过血脑屏障，进入MS 患者大脑和CNS，与S1P 受体结合，促进髓鞘再生，防止活化有害细胞，延迟患者残疾进展和保留认知功能[1-2]。

2.2药效学

2.2.1体内外对S1P1和S1P5亚型受体的调节作用 奥扎莫德是S1P1和S1P5亚型受体强有力的调节药，S1P1选择性比S1P5大27倍，比S1P2，3，4亚型受体大10 000倍，选择性越大，可使潜在的安全性降至最低。奥扎莫德的调节作用可引起S1P1受体持续内化作用和降解，淋巴细胞表达S1P1受体减少，可阻止外周淋巴器官的淋巴细胞排出，降低血浆淋巴细胞数量[1-2]。

2.2.2血淋巴细胞计数减少 在一项阳性药对照的治疗MS临床试验，淋巴细胞计数均值在3个月下降至约为基线45%(血液淋巴细胞计数均值约为0.8×109·L-1)，并且在治疗期间保持低淋巴细胞计数水平。停服盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg、每天一次后，外周血淋巴细胞恢复正常的中位时间为30 d，约90%患者在3个月内恢复正常[1-2]。

2.2.3心率减缓 开始口服盐酸奥扎莫德胶囊时，可能导致心率短暂降低。按梯度递增0.23 mg的剂量计划，至日剂量为0.46及0.92 mg时，会减弱心率降低幅度[1-2]。

2.2.4药物相互作用 交感神经药对盐酸奥扎莫德胶囊的心率和血压影响无临床意义。口服盐酸奥扎莫德胶囊1.84 mg，每天一次，为临床推荐剂量的2倍，连服28 d，并与单剂量盐酸伪麻黄碱片60 mg同服，与单服盐酸伪麻黄碱片比较，心率和血压无明显差异。β-受体阻滞药或钙通道阻滞药与盐酸奥扎莫德胶囊联用可维持盐酸奥扎莫德胶囊剂量，盐酸普洛萘尔片及盐酸地尔硫片或β-受体阻断药和钙通道阻滞药同时与盐酸奥扎莫德胶囊联用尚未进行研究[1-2]。

2.2.5肺功能指标下降 随着盐酸奥扎莫德胶囊剂量增加，一秒用力呼气的容积(FEV1)和用力肺活量(FVC)相应下降，并与盐酸奥扎莫德胶囊剂量呈正相关[1-2]。

2.2.6心脏电生理学 健康受试者接受盐酸奥扎莫德胶囊剂量递增试验，每天一次，为期14 d；剂量为0.23 mg，服4 d；剂量为0.46 mg，服3 d；剂量为0.92 mg，服3 d；剂量为1.84 mg，相当于最大临床推荐剂量的2倍，服4 d。受试者QTc延长无临床意义[1-2]。

2.3药动学 盐酸奥扎莫德胶囊及其主要活性代谢物CC112273在稳态时药动学参数： RRMS患者口服盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg，每天一次，稳态时奥扎莫德及其活性代谢物CC112273血浆药物浓度峰值的均值(Cmax，ss)与变异系数(coefficient of variation，CV)分别为0.244 ng·mL-1(31.8%)和6.98 ng·mL-1(42.7%)。AUCtau，ss与CV为4.46 ng·h·mL-1(31.8%) 和143.77 ng·h·mL-1(39.2%)。盐酸奥扎莫德胶囊的剂量在0.46～0.92 mg范围内，Cmax和AUC增加与盐酸奥扎莫德胶囊的剂量呈正相关。健康受试者口服盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg，每天一次，达到稳态的时间与CV，盐酸奥扎莫德胶囊为102 h(28.2%)，代谢物CC112273为45 d(45%)。蓄积比与CV为2.40(21.1%)和16(101%)[1-2]。

2.3.1吸收 口服盐酸奥扎莫德胶囊，达到血浆药物浓度峰值(Cmax)时间(tmax)6～8 h。进食高脂、高热餐时服药，对Cmax和AUC的影响无临床意义[1-2]。

2.3.2分布 盐酸奥扎莫德表观分布容积(Vz/F)均值与CV为5 590 L(27%)，奥扎莫德及其代谢物CC112273和CC1084037与人血浆蛋白结合率分别约为98.2%，99.8%和99.3%[1-2]。

2.3.3消除 RRMS患者口服盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg，每天一次，奥扎莫德血浆半衰期(t1/2)均值与CV约为21 h(15%)。CC112273及其直接互转化代谢物CC1084037有效半衰期均值与CV约11 d (104%)。奥扎莫德口腔表观清除率均值与CV约为192 L·h-1(37%)[1-2]。

2.3.4代谢 奥扎莫德被多种酶代谢，生成循环内主要活性代谢物，如CC112273和CC1084037及次要活性代谢物，如RP101988、RP101075和RP101509等，这些代谢物都对S1P1和S1P5受体有类似的活性和选择性。奥扎莫德被ALDH/ADH代谢形成羧酸代谢物RP101988及被CYP3A4代谢生成RP101075。其后RP101075再被NAT-2代谢形成RP101442，或被MAO-B代谢形成CC112273。CC112273和CC1084037之间的代谢转换有利于转化为CC112273。在人体循环中，约94%总活性接触物由6%奥扎莫德、73%的CC112273和15%的CC1084037构成[1-2]。

2.3.5排泄 单次口服放射性标记的盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg，约26%放射性从尿中回收，37%从粪便回收，回收物主要由非活性代谢物组成[1-2]。

2.3.6特殊人群药动学 ①性别对奥扎莫德及CC112273药动学参数的影响无临床意义。尚不清楚年龄≥65岁老年患者和肝损伤患者对奥扎莫德动力学参数的影响。②肾损伤患者：一项针对肾损伤患者的临床试验，单次口服盐酸奥扎莫德胶囊0.23 mg，终末期肾病受试者(n=8)与肾功能正常受试者(n=8)比较，奥扎莫德的接触量(AUClast)增加27%，代谢物CC112273的(AUClast)约降低23%。根据本试验结果，一般肾脏损害患者对奥扎莫德或CC112273对药动学参数的影响无临床意义。③吸烟者：稳态时，吸烟者对CC112273的接触量(AUC)比不吸烟者约低50%。吸烟对RRMS患者服用盐酸奥扎莫德胶囊治疗的临床影响尚不清楚。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划对盐酸奥扎莫德胶囊开展23项临床试验，用于治疗MS、溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's)等适应证，纳入受试者11 554例，其中Ⅰ期临床8项550例，Ⅱ期临床3项313例，Ⅱ/Ⅲ期临床1项258例和Ⅲ期临床11项10 433例。用于治疗MS的临床试验，包括健康受试者的药动学的临床研究14项，纳入受试者6267例。其中健康受试者Ⅰ期临床7项528例；MS患者，Ⅰ期临床1项22例。Ⅱ期临床1项48例。Ⅱ/Ⅲ期临床1项258例。Ⅲ期临床4项5411例。在FDA批准盐酸奥扎莫德胶囊上市之际，已基本完成全部临床试验，少数试验尚处于数据处理的收尾工作，至2020年5月28日将全部完成。研发公司已在刊物公开发表一篇Ⅱ期临床试验和2篇Ⅲ期临床试验详细的试验数据[2-6]。

3.1.1临床试验入选标准 ①根据2010年修订的McDonald标准，诊断为MS。②基线扩展的残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS )评分介于0～5.0[2-6]。

3.1.2临床试验排除标准 PPMS[2-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 至24个月底的年化复发率(annualized relapse rate，ARR)，时限为24个月。复发率定义为基于治疗研究者确认的复发。任何新的或复发的神经症状，如果在治疗方案定义的复发开始后不到30 d发生，则被视为同一复发的一部分，即如果两个复发发病日彼此<30 d，则被视为1次复发，发病日为两个复发中较早的一个[2-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①24个月内新发的或扩大的高强度T2加权脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)病灶数，时限为24个月，每次扫描新发或扩大的高强度T2加权脑MRI病灶的数目是自治疗以来第12周至第24周新的或增大的T2病灶的累积数目计算的。②第24个月钆增强(gadolinium-enhancing，GdE)脑MRI病变数量，时限为24个月，每次MRI扫描，测量钆增强的T1病灶的数目，为24个月时钆增强的T1病灶的总数。包括具有未丢失MRI结果的受试者，并纳入分析人群。③3个月和6个月后确诊扩展残疾状况量表(EDSS)持续恶化为≥1.0分，确认残疾进展的开始时间。时限为第6个月。EDSS是一种被广泛接受的序贯量表，用于评估特定时间内的残疾状况以及患者和MS临床研究中随时间推移的残疾进展情况。残疾级别是基于神经系统检查，获得7个神经功能系统评分和步行评分，这两个分数结合起来确定EDSS总分，范围从0(正常)到10(MS死亡)。神经功能系统包括视觉、脑干、锥体、小脑、感觉、直肠膀胱和大脑。移动的测量是基于是否存在限制和需要辅助及达到最小的距离水平。④第24个月无钆增强病灶的患者比例，时限为24个月。若受试者从第一次研究治疗之日至第24个月MRI扫描，未显示钆增强病灶，则在24个月时被视为无病变。⑤第24个月新发或扩大T2病灶的患者的比例，时限为24个月，如果受试者从第一次研究治疗之日起至研究结束日止，未显示T2病变复发迹象，则在第24个月时被认为T2病变无复发。⑥从基线至第24个月用MRI扫描测量萎缩程度，时限为24个月，从基线至第24个月，脑MRI扫描归一化，测量脑体积(萎缩)变化百分比，脑容量以cm3为单位表示。⑦从基线至第24个月对NS功能复合量表(MSFC)，包括低对比度字母视力测试 (low-contrast letter acuity test，LCLA)的变化，时限为24个月。MSFC-LCLA量表是一系列检查量表，包括下列4个单项量表：a.定时步行25英尺量表，以秒为单位，记录步行25英尺(1英尺=0.30 m)的时间。b.9孔桩测试(9-hole peg test，9HPT)，这是定量测量上肢(手臂和手)的功能量表。c.符号-数字模式测试(the symbol digit modalities test，SDMT)，这是衡量执行认知功能的方法，评估处理速度、灵活性和计算能力。d.LCLA用一组标准化的图表来评估低对比度的视力z值，计算每个组成部分的MSFC平均得分，并创建一个综合得分。得分为+1，表明个体的标准差(SD)比参考群体好，得分为-1，表明个体的标准差(SD)比参考群体差。⑧从基线至第24个月MS的生活质量54项评分量表的变化值，时限为24个月。54项评分量表是一种多维的健康相关的生活质量测量指标，将一般项目和MS特定项目结合在一个单一的测量表格中。评分量表产生12个子量表，两个总结分数值和两个额外的单项测量值。这些分量表包括身体功能、身体角色限制、情感角色限制、痛苦、情感幸福、能量、健康感知、社会功能、认知功能、健康困扰、总体生活质量和性功能。总分为体质健康综合总分和心理健康综合总分。每个领域评分范围从0到100，越高意味着生活质量更好或改善[2-6]。

3.2临床试验一 试验代号SUNBEAM，临床编号为NCT02294058，是一项跨国多中心、随机双盲、双模拟、平行组及阳性药对照治疗复发性多发性硬化患者Ⅲ期临床试验。招募受试者1656例，经筛查，有1346例患者符合临床试验条件，按1：1：1 采用交互式语音应答系统随机分为A组(n=448)，肌内注射β-1a干扰素30 μg，每周一次，同时口服安慰药胶囊，每天一次；B组(n=451)，服盐酸奥扎莫德胶囊0.5 mg(含奥扎莫德0.46 mg)，每天一次和C组(n=447)，服盐酸奥扎莫德胶囊1.0 mg(含奥扎莫德0.92 mg)，每天一次。疗程1年。前7 d， A组只服安慰药胶囊。B组和C组服递增剂量，第1～4 天服盐酸奥扎莫德胶囊0.25 mg(含奥扎莫德0.23 mg)，第5～7天服盐酸奥扎莫德胶囊0.5 mg(含奥扎莫德0.46 mg)，从第8天起，按所分配的剂量服药。第1天，在服药前和服药后6 h，每小时测生命体征1次。6 h后，若心率<45次·min-1或在服药后为最低值，及心电图QTcF间隔时间延长或房室传导阻滞为2度或3度，继续监测直至缓解。在第5天和第8天重复监测监测一次。前一天心脏安全性检测有问题受试者，是否增加剂量由研究人员决定[1-2，5]。

3.2.1患者疾病的基线特征 可评价的意向治疗人群：A组(n=448)、B组(n=451)和C组(n=447)依次顺序列举：①MS出现症状的时间与SD分别为(6.9±5.9)年、(7.2±6.3)年和(6.9±6.4)年。②诊断罹患MS时间为(3.7±4.4)年、(3.7±4.5)年和(3.6±4.2)年。③MS类型：复发缓解型(RRMS)为441例(98.4%)、443例(98.2%)和438例(98.0%)；进展复发型(PRMS)为5例(1.1%)、5例(1.1%)和9例(2.0%)；继发复发型(SRMS)为2例(0.4%)、3例(0.7%)和0%。④扩展残疾状况量表评分为(2.6±1.1) 分、(2.7±1.1) 分和(2.6±1.2) 分。⑤前12个月复发次数与SD为(1.3±0.6)次、(1.3±0.6)次和(1.3±0.6)次；前24个月复发次数与SD为(1.7±0.8)次、(1.7±0.8)次和(1.8±0.9)次。⑥之前疾病缓解疗法为151例(33.7%)、132例(29.3%)和128例(28.6%)。⑦钆增强扫描病变数与SD为(1.7±3.2)、(1.6±3.0)和(1.8±3.4)；钆增强扫描病变体积与SD为(0.18±0.46)、(0.16±0.41)和(0.20±0.54) cm3。⑧T2病变数与SD为(53.7±37.8)、(53.6±35.6)和(54.5±39.5)；T2病变体积与SD为(13.6±15.2)、(13.1±15.3)和(12.5±15.3) cm3。⑨受试者正常大脑体积与SD(1443.4±78.7)、(1447.4±79.5)和(1456.0±77.9) cm3[1-2，5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的意向治疗人群：A组(n=448)、B组(n=451)和C组(n=447)。治疗第12个月，经调整后的年复发率(ARR)，A组0.35，95%CI=(0.28，0.44)，B组绝对值0.24，95%CI=(0.19，0.31)，C组绝对值0.18，95%CI=(0.14，0.24)。B组与A组比值(B/A)=0.69，95%CI=(0.55，0.86)，P=0.001 3；C组与A组比值(C/A)=0.52，95%CI=(0.41，0.66)，P<0.000 1[1-2，5]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的意向治疗人群：A组(n=448)、B组(n=451)和C组(n=447)。①12个月扫描发生新发的或增大的T2病灶调整后的均值，A组为2.84，95%CI=(2.33，3.45)，B组为2.14，95%CI=(1.78，2.58)，C组为1.47 (1.20，1.78)。B组与A组的比值(B/A)=0.75，95%CI=(0.63，0.91)，P=0.0032；C组与A组比值(C/A)=0.52，95%CI=(0.43，0.63)，P<0.000 1。②第12个月钆增强扫描的病变数经调整后的均值，A组为0.43，95%CI=(0.30，0.64)，B组为 0.29，95%CI=(0.20，0.42)，C组为0.16，95%CI=(0.11，0.24)。B组与A组比值(B/A)=0.66，95%CI=(0.47，0.93)，P=-0.018 2，C组与A组的比值(C/A)=0.37，95%CI=(0.26，0.54)，P<0.000 1[1-2，5]。

3.3临床试验二 试验代号RADIANCE，临床编号NCT02576717，是一项跨国多中心、随机双盲、双模拟、平行组和阳性药物对照治疗复发性多发性硬化患者的Ⅲ期临床试验。招募受试者1695例，经筛查有1320例患者符合临床试验条件，按1：1：1比例采用交互式语音应答系统随机分为A组(n=443)，肌内注射β-1a干扰素30 μg，每周一次，同时口服安慰药胶囊，每天一次；B组(n=443)，口服盐酸奥扎莫德胶囊0.5 mg(含奥扎莫德0.46 mg)，每天一次和C组(n=434)，服盐酸奥扎莫德胶囊1.0 mg(含奥扎莫德0.92 mg)，每天一次。疗程2年。前7 d， A组只服安慰药胶囊。B组和C组服递增剂量，第1～4天口服盐酸奥扎莫德胶囊0.25 mg(含奥扎莫德0.23 mg)，第5～7天口服盐酸奥扎莫德胶囊0.5 mg(含奥扎莫德0.46 mg)，从第8天起，按所分配的剂量服药。第1天，在服药前和服药后6 h每小时测生命体征一次。6 h后，若心率<45次·min-1或在服药后为最低值，及心电图QTcF间隔时间延长或房室传导阻滞为2度或3度，继续监测直至缓解。在第5天和第8天重复[1-2，6]。

3.3.1患者疾病基线特征 可评价的意向治疗人群：A组(n=441)、B组(n=439)和C组(n=433)依次顺序列举：①MS出现症状的时间与SD分别为(6.4±6.07)年、(6.2±5.55)年和(6.9±6.20)年。②诊断罹患MS的时间为(3.6±4.61)年、(3.5±4.21)年和(4.0±5.17)年。③MS类型：RRMS为432例(98.0%)、432例(98.4%)和425例(98.2%)；PRMS为8例(1.8%)、7例(1.6%)和8例(1.8%)；SRMS为1例(0.2%)、0%和0%。④扩展残疾状况量表评分为(2.5±1.16)分、(2.5±1.17)分和(2.6±1.15) 分。⑤前12个月复发次数与SD为(1.3±0.58) 次、(1.4±0.64) 次和(1.3±0.56) 次；前24个月复发次数与SD为(1.8±0.86)次、(1.8±0.90)次和(1.7±0.82) 次。⑥之前疾病缓解疗法为126例(28.6%)、131例(29.8%)和123例(28.4%)。⑦钆增强扫描病变数与SD为(1.8±3.54)、(1.8±3.62)和(1.6±3.78)；钆增强扫描病变体积与SD为(0.25±0.62)、(0.23±0.53)和(0.21±0.53) cm3。⑧T2病变数与SD为(48.7±32.62)、(48.7±36.27)和(47.9±32.37)；T2病变体积与SD为(11.50±13.29)、(11.18±13.64)和(11.64±13.40) cm3。⑨受试者正常大脑体积与SD为(1449.58±77.16)、(1452.85±71.98)和(1441.95±79.23) cm3[1-2，6]。

3.3.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的意向治疗人群：A组(n=441)、B组(n=439)和C组(n=433)。治疗第24个月，经调整后的年复发率(ARR)，A组为0.28，95%CI= (0.23，0.32)，B组绝对值为0.22，95%CI= (0.18，0.26)，C组绝对值为0.17，95%CI= (0.14，0.21)。B组与A组的比值(B/A)=0.79，95%CI=(0.65，0.96) ，P=0.016 7；C组与A组的比值(C/A)=0.62，95%CI= (0.51，0.77)，P<0.000 1[1-2，6]。

3.3.2临床疗效评价次要观察指标 可评价的意向治疗人群：A组(n=441)、B组(n=439)和C组(n=433)。①12个月扫描发生新发的或增大的T2病灶调整后的均值，A组为3.18，95%CI= (2.64，3.84) ，B组为2.09，95%CI=(1.74，2.51)，C组为1.84，95%CI=(1.52，2.21)。B组与A组的比值(B/A)=0.66，95%CI=(0.53，0.81)，P=0.0001；C组与A组的比值(C/A)=0.58，95%CI=(0.47，0.71)，P<0.0001。②第24个月钆增强扫描的病变数经调整后的均值，A组为0.37，95%CI=(0.26，0.54)，B组为0.20，95%CI=(0.13，0.30)，C组为0.18，95%CI=(0.12，0.27)。B组与A组的比值(B/A)=0.53，95%CI=(0.35，0.81)，P=0.003 0；C组与A组的比值(C/A)=0.47，95%CI=(0.31，0.73)，P=0.0006。③仅在本次临床试验出现的残疾进展：a.患者已确认3个月残疾进展， A组为50例(11.3%)，B组为41例(9.3%)和C组为54例(12.5%)。B组与A组的比较的风险比HR=0.80，95%CI=(0.53，1.21)，P=0.2849；C组与A组比较，HR=1.05，95%CI=(0.71，1.54)，P=0.8224。b.患者已确认6个月残疾进展，A组为29例(6.6%)，B组为32例(7.3%)和C组为42例(9.7%)。B组与A组比较风险比HR=1.10，95%CI=(0.66，1.82)，P=0.7154；C组与A组的比较， HR=1.44，95%CI=(0.89，2.31)，P=0.1353[1-2，6]。

汇总两项试验残疾进展：a.已确认的参与者3个月残疾进展，A组为69/889例(7.8%)，B组为58/890例(6.5%)和C组为67/880例(7.6%)。B组与A组的比较的风险比(HR)=0.82，95%CI=(0.58，1.17)，P=0.2698； C组与A组的比较，HR=0.95，95%CI=(0.68，1.33)，P=0.765 1。b.已确认的参与者6个月残疾进展，A组为36/889例(4.0%)，B组为43/890例(4.8%)，C组为51/880例(5.8%)。B组与A组的比较，HR=1.19，95%CI=(0.76，1.85)，P=0.4447；C组与A组的比较，HR=1.41， 95%CI=(0.92，2.17)，P=0.112 6。

4 不良反应概况

研发公司已在刊物公开发表2篇Ⅲ期临床试验所发生的不良事件数据，受试者疾病特征不同，接受治疗用药各异，只能分开叙述[3-6]。

4.1临床试验一 试验代号SUNBEAM，临床编号NCT02294058，是一项跨国多中心、随机双盲、双模拟、平行组及阳性药对照治疗复发性多发性硬化患者的Ⅲ期临床试验。经筛查，1346例患者符合临床试验条件，按1：1：1随机分为A组(n=448)，肌内注射β-1a干扰素30 μg，每周一次，同时口服安慰药胶囊，每天一次；B组(n=451)，口服盐酸奥扎莫德胶囊0.5 mg(含奥扎莫德0.46 mg)，每天一次；C组(n=447)，口服盐酸奥扎莫德胶囊1.0 mg(含奥扎莫德0.92 mg)，每天一次。疗程1年。可评价的病例数，A组(n=445)，B组(n=453)和C组(n=448)。依次顺序列举所发生的不良反应事件；任何不良反应事件为336例(75.5%)、259例(57.2%)和268例(59.8%)。严重不良反应事件为10例(2.2%)、10例(2.2%)和7例(1.6%)。因不良反应事件导致停药为16例(3.6%)、7例(1.5%)和13例(2.9%)。服奥扎莫得胶囊发生≥2%及注射β-1a干扰素发生≥1%不良事件分别为：鼻咽炎36例(8.1%)、44例(9.7%)和30例(6.7%)；头痛25例(5.6%)、27例(6.0%)和34例(7.6%)；上呼吸道感染24例(5.4%)、31例(6.8%)和18例(4.0%)；天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高8例(1.8%)、12例(2.6%)和21例(4.7%)；背痛9例(2.0%)、10例(2.2%)和17例(3.8%)；γ-谷氨酰转移酶升高2例(0.4%)、10例(2.2%)和15例(3.3%)；呼吸道病毒感染3例(0.7%)、10例(2.2%)和15例(3.3%)；尿路感染10例(2.2%)、8例(1.8%)和17例(3.8%)；高胆固醇血症5例(1.1%)、6例(1.3%)和11例(2.5%)；高血压4例(0.9%)、11例(2.4%)和6例(1.3%)；咽炎5例(1.1%)、6例(1.3%)和11例(2.5%)；鼻炎3例(0.7%)、8例(1.8%)和9例(2.0%)；上腹痛3例(0.7%)、9例(2.0%)和6例(1.3%)[1-2，5]。

4.2临床试验二 试验代号RADIANCE，临床编号NCT02576717，是一项跨国多中心、随机双盲、双模拟、平行组和阳性药物对照治疗复发性MS患者的Ⅲ期临床试验。经筛查，1320例患者符合临床试验条件，按 1：1：1随机分为A组(n=443)，肌注β-1a干扰素30 μg，每周一次，同时口服安慰药胶囊，每天一次；B组(n=443)，口服盐酸奥扎莫德胶囊0.5 mg(含奥扎莫德0.46 mg)，每天一次；C组(n=434)，口服盐酸奥扎莫德胶囊1.0 mg(含奥扎莫德0.92 mg)，每天一次。疗程2年。可评价病例数，A组(n=440)，B组(n=439)和C组(n=434)。依次顺序列举所发生的不良反应事件；任何不良事件分别为365例(83.0%)、326例(74.3%)和324例(74.7%)；严重不良事件19例(4.3%)、19例(4.3%)和15例(3.5%)；不良事件导致停药18例(4.1%)、14例(3.2%)和13例(3.0%)；死亡0%、1例(0.2%)和0%。口服奥扎莫得胶囊发生≥2%及注射β-1a干扰素发生≥1%不良事件分别为：鼻咽炎48例(10.9%)、59例(13.4%)和68例(15.7%)；ALS升高20例(4.5%)、29例(6.6%)和26例(6.0%)；高血压14例(3.2%)、20例(4.6%)和24例(5.5%)；γ-谷氨酰转移酶升高9例(2.0%)、16例(3.6%)和25例(5.8%)；咽炎15例(3.4%)、24例(5.5%)和17例(3.9%)；尿路感染17例(3.9%)、22例(5.0%)和19例(4.4%)；背痛14例(3.2%)、21例(4.8%)和18例(4.1%)；疲乏12例(2.7%)、17例(3.9%)和16例(3.7%)；关节痛6例(1.4%)、17例(3.9%)和15例(3.5%)；上腹痛6例(1.4%)、8例(1.8%)和14例(3.2%)；腹泻8例(1.8%)、14例(3.2%)和8例(1.8%)；眩晕5例(1.1%)、10例(2.3%)和8例(1.8%)[1-2，6]。

5 适应证

盐酸奥扎莫德胶囊是一种鞘氨醇1-磷酸受体调节药，适用于治疗成人MS的复发症，包括CIS、RRMS和活动性继发性多发性硬化症(active secondary progressive multiple sclerosis，ASPMS)等[1-2]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 盐酸奥扎莫德胶囊是口服硬胶囊剂，有3种规格，每粒含盐酸奥扎莫德0.25，0.5或1.0 mg，其有效成分分别含奥扎莫德0.23，0.46或0.92 mg[1-2]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1服首次剂量前的询问与检测 ①全血计数，获取最近，即在过去6个月内或在先前MS治疗停止后的完整血液计数(CBC)，包括淋巴细胞计数。②心脏评估，获取心电图(ECG)以确定先前是否存在存在传导异常。某些患者既往有心脏病史，应寻求专家的建议。③检测肝功能，获取过去6个月内的转氨酶和胆红素水平数据。④眼科评估，有葡萄膜炎或黄斑水肿病史的患者需进行眼底检查，对包括黄斑在内的眼底进行评估。⑤接种疫苗，在服盐酸奥扎莫德胶囊前，应检测患者的水痘带状疱疹病毒(VZV)抗体，若抗体阴性，建议患者在开始服药前至少1个月接种VZV疫苗。⑥询问患者目前或以往服用的药物：若患者正在服用抗肿瘤、免疫抑制药或免疫调节药，或服用过这些药物的病史，在开始服盐酸奥扎莫德胶囊治疗前，应考虑可能的非预期的附加免疫抑制作用和预防措施及药物相互作用。应确定患者是否正在服用可能减慢心率或房室传导的药物[1-2]。

6.2.2起始剂量与维持剂量 ①前7 d服梯度递增剂量。第1～4天口服盐酸奥扎莫德胶囊0.25 mg，每天一次；第5～7天口服盐酸奥扎莫德胶囊0.50 mg，每天一次。②第8天起服维持剂量，服盐酸奥扎莫德胶囊1.0 mg。③胶囊需整粒吞服，是否与食物同服均可[1-2]。

6.2.3治疗中断后重新开始服药 若在治疗前两周未服用盐酸奥扎莫德胶囊，用梯度递增剂量重新开始治疗；若经两周治疗后，错失一次剂量，可继续按治疗计划继续服药。

7 禁忌证

下列患者禁服盐酸奥扎莫德胶囊：①过去6个月内曾发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III或IV级心力衰竭。②有莫氏(Mobitz)Ⅱ型二级或三级房室传导阻滞、病态窦房结综合征或窦房传导阻滞，除非患者携带功能性起搏器。③患有未经治疗的严重睡眠呼吸暂停症。④正在服用单胺氧化酶(MAO)抑制药[1-2]。

8 用药注意事项与警示

8.1感染风险 因盐酸奥扎莫德胶囊能使淋巴细胞在淋巴组织被可逆性隔离，可致外周血淋巴细胞计数均值减少至基线的45%，可能增加对感染的敏感性，其中一些患者发生危及生命和罕见的致命感染。在Ⅰ～Ⅱ期临床研究中，接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者，总感染率和严重感染率与肌内注射干扰素患者相似(分别为35%：34%和1%：0.8%)。口服盐酸奥扎莫德胶囊增加病毒性上呼吸道感染、尿路感染和水痘-VZV感染风险。淋巴细胞计数<0.2×109·L-1患者比例为3.3%。当患者继续接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗时，淋巴细胞计数通常恢复到大于0.2×109·L-1。停服盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg后，外周血淋巴细胞恢复正常中位时间为30 d，约90%患者3个月内恢复正常。①疱疹病毒感染：在Ⅰ～Ⅱ期临床研究中，有0.6%患者接受盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg治疗和0.2%患者接受IFN -1a治疗后，报告发生VZV感染不良反应。单纯疱疹病毒性脑炎和VZV脑膜炎已在接受S1P受体调节药治疗报告过了。不能确认VZV感染史的患者，或无VZV免疫接种记录的患者，应在开始服药前检测VZV抗体。②隐球菌感染：曾报道接受S1P受体调节药治疗的患者，出现致死性隐球菌性脑膜炎(CM)和播散性隐球菌感染。应警惕CM的临床症状或体征。出现隐球菌感染症状或体征的患者应立即接受诊断评估和治疗。在排除隐球菌感染之前，应暂停治疗。如果确诊为CM，应进行适当的治疗。③进行性多灶性脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)；PML是一种由詹姆斯敦峡谷病毒(Jamestown canyon virus，JCV)引起的脑机会性病毒感染，通常发生在免疫功能受损的患者身上，导致死亡或严重残疾。典型症状包括身体一侧逐渐虚弱或四肢笨拙、视力障碍、思维、记忆和方向模糊和个性改变。在接受S1P受体调节药和其他MS治疗的患者中，PML与一些危险因素有关，如患者免疫功能减退或接受免疫抑制药综合治疗。应警惕可能出现PML的临床症状或表现。若怀疑PML，应暂停服盐酸奥扎莫德胶囊治疗，直至诊断评估排除[2-4]。

8.2缓慢性心律失常与房室传导延迟 开始服盐酸奥扎莫德胶囊可能导致心率短暂下降和房室传导延迟，服药前7 d应采取剂量递增方案，以达到维持剂量。①心率降低：开始服口服盐酸奥扎莫德胶囊可能导致心率短暂下降。Ⅰ～Ⅱ期临床试验，初始服盐酸奥扎莫德胶囊的剂量为0.23 mg，在第1天第5小时，心率平均下降幅度最大，为1.2次·min-1，第6小时恢复至接近基线。最大心率效应出现在第8天。未观察到心率低于40次·min-1。不采用剂量递增方案，可能使心率下降幅度更大。Ⅰ～Ⅱ期临床试验，0.6%患者服盐酸奥扎莫德胶囊后当天出现心动过缓，第1天后，心动过缓发生率0.8%，而注射干扰素患者为0.7%。②房室传导延迟：开始服盐酸奥扎莫德胶囊可能发生一过性房室传导延迟。剂量未经梯度递增，其奥扎莫德的接触量高于推荐剂量时，健康受试者中观察到出现一级和二级1型房室传导阻滞，但在Ⅰ～Ⅱ期临床剂量梯度递增试验研究中，尚无患者发生二度或三度房室传导阻滞。对于下列患者：a.QT间期明显延长(男性QTcF>450 ms，女性>470 ms)；b.心律失常需要用1a或III类抗心律失常药物治疗者；c.有缺血性心脏病、心力衰竭、心搏骤停或心肌梗死病史、脑血管病和高血压失控史者；d.有大于二级莫氏Ⅱ型房室传导阻滞、病态窦房结综合征或窦房结性心脏传导阻滞病史者。若考虑服盐酸奥扎莫德胶囊治疗，需征求心脏病专家的建议。

8.3肝损伤 接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者可能出现转氨酶升高。若最近6个月内未检测转氨酶和胆红素水平，在开始服盐酸奥扎莫德胶囊前应检测肝功能。Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，1.6%患者接受盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg，1.3%患者注射干扰素治疗，ALT≥5倍ULN。5.5%患者服盐酸奥扎莫德胶囊和3.1%患者注射干扰素，ALT≥3倍ULN。ALT≥3倍ULN的平均时间为6个月。79%患者继续服盐酸奥扎莫德胶囊治疗，2～4周内，ALT恢复至<3倍ULN。临床试验中，因肝酶升高而停药的比例为1.1%，注射干扰素患者0.8%。若患者出现肝功能障碍症状，有不明原因恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、黄疸和(或)尿液变色，应检查肝功能，证实有严重的肝损伤者，立即停药。有明显肝脏疾病史的患者应慎服盐酸奥扎莫德胶囊[2-4]。

8.4血压升高 在Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，与接受注射干扰素的患者相比，服盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者，收缩压均值升高1～2 mmHg，但对舒张压无影响。收缩压升高在约治疗3个月后首次出现，并在整个治疗过程持续存在。曾报道盐酸奥扎莫德胶囊0.92 mg 用药组有3.9%患者，注射干扰素β-1a组有2.1%患者发生血压升高不良反应。在治疗过程中，应监测血压。某些酪胺食物可能导致严重高血压，建议患者治疗期间避免食用含有大量酪胺的食物[2-4]。

8.5影响呼吸 治疗开始后3个月内，盐酸奥扎莫德胶囊服药组患者出现1 s内绝对用力呼气容积(FEV1)减少与剂量呈正相关。在Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，于12个月时，与注射干扰素β-1a治疗组比较，口服盐酸奥扎莫德胶囊患者，绝对FEV1比基线下降60 mL，95%CI=(-100，-20)mL。预测FEV1百分比均值差异为1.9%，95%CI=(-2.9，-0.8)%。在治疗第3个月，汇总分析表明，两组FEV1相差60 mL，95%CI=(-110，-10)mL；预测FEV1百分比均值差异为1.4%，95%CI=(-2.6，-0.2)%。强迫肺活量(FVC)绝对值和预测百分比下降也与剂量呈正相关，停服盐酸奥扎莫德胶囊，FEV1或FVC下降可逆。若在治疗过程患者出现呼吸困难症状，应进行呼吸功能测定[2-4]。

8.6黄斑水肿 包括盐酸奥扎莫德在内的S1P调节药与黄斑水肿风险增加有关，在Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者，有0.3%观察到黄斑水肿，而注射IFN -1a治疗的患者有0.3%观察到黄斑水肿。任何时候，若患者服用盐酸奥扎莫德胶囊时出现视力任何变化，建议对眼底包括黄斑进行眼科检查。黄斑水肿患者继续服用盐酸奥扎莫德胶囊治疗尚未得到评估。决定是否停用盐酸奥扎莫德胶囊需权衡患者潜在的获益和风险。有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者服盐酸奥扎莫德胶囊治疗期间，出现黄斑水肿的风险增加。有葡萄膜炎病史的MS患者黄斑水肿发生率也增加。治疗前除检查包括黄斑在内的眼底，有糖尿病或葡萄膜炎病史的MS患者应定期进行随访检查[2-4]。

8.7后脑动脉可逆性脑病综合征 接受S1P受体调节药治疗的患者中，出现罕见的后脑部动脉可逆性脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。在盐酸奥扎莫德胶囊对照临床试验中，也报告1例PRES。如果服盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者出现任何意外的神经或精神症状与体征，如认知缺陷、行为改变、皮质视觉障碍或任何其他神经皮质症状与体征，提示颅内压升高或神经系统加速恶化的症状与体征，应立即安排完整的身体和神经检查，并考虑MRI扫描。PRES的症状通常可逆，但可能演变成缺血性脑卒中或脑出血。延误诊断和治疗可导致永久性神经后遗症。如果怀疑PRES，应停止治疗[2-4]。

8.8先前用免疫抑制药或免疫调节药治疗产生的非预期的附加免疫抑制效应 从具有长期免疫效应的药物中切换时，需考虑这些药物的半衰期和作用方式，避免意外的产生附加免疫抑制效应，在开始服盐酸奥扎莫德胶囊时可将疾病重新激活的风险降至最低。不建议在用阿仑单抗(alemtuzumab)治疗后开始口服盐酸奥扎莫德胶囊[2-4]。

8.9停服盐酸奥扎莫德胶囊后残疾严重增加 停服S1P受体调节药后，极少数报道出现疾病加重，包括疾病反弹。停服盐酸奥扎莫德胶囊治疗后，应考虑疾病是否严重加重的可能性，若需要可适当治疗[2-4]。

8.10停服盐酸奥扎莫德胶囊对免疫系统的影响 外周血淋巴细胞恢复正常范围的中位时间为30 d，约90%患者在3个月内恢复到正常范围，在此期间使用免疫抑制药，可能对免疫系统产生额外影响，末次服盐酸奥扎莫德胶囊4周内，开始使用其他药物时应慎用。

8.11胎儿风险与妊娠妇女用药 目前尚未对妊娠妇女进行充分和良好的对照研究。根据动物研究结果，盐酸奥扎莫德胶囊可能对胎儿造成伤害。将奥扎莫德从体内清除约需要3个月，有生育潜力的女性患者治疗期间和停药后3个月需采取有效避孕措施[2-4]。

8.12哺乳期妇女用药 尚无关于母乳中含有奥扎莫德及对母乳喂养婴儿的影响，以及该药对母乳生产影响的数据。哺乳期大鼠喂饲奥扎莫德后，乳汁中检测到奥扎莫德和(或)代谢物，其含量均高于母体血浆含量。除考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处外，还应考虑母亲服用盐酸奥扎莫德胶囊的临床治疗需要，以及母乳喂养婴儿存在任何潜在不利影响或对母亲疾病状况的影响[2]。

8.13有生殖潜力的患者用药 开始服盐酸奥扎莫德胶囊治疗之前，应向有生育潜力的妇女劝告该药对胎儿的严重风险性及在服用盐酸奥扎莫德胶囊治疗期间避孕的必要性。因停药后需要很长时间才能将药物从体内排除，对胎儿潜在的风险可能持续存在，停药后3个月，也应坚持使用有效避孕措施[2]。

8.14儿科患者用药 儿科患者用药的安全性和有效性尚未被证实，不在适应证之列[2]。

8.15老年患者用药 奥扎莫德胶囊临床研究尚未包括足够数量年龄≥65岁患者，以确定其反应是否与较年轻受试者有差异。老年患者选择剂量应谨慎，其肝、肾或心功能下降及伴随的疾病或服用其他治疗药物有更高频率[2]。

8.16肝损伤患者用药 肝损伤患者是否影响奥扎莫德主要活性代谢物的药动学参数尚不清楚，不推荐肝损伤患者服用奥扎莫德胶囊[2]。

9 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司盐酸奥扎莫德胶囊排他性保护期至2025年3月25日期满。研发公司申请3份美国专利：US8481573、US8796318和US9382217，保护盐酸奥扎莫德胶囊的品种和适应证专利，均已授权，专利期至2029年5月14日期满，相应的中国专利CN102118972也已授权，专利期至2029年5月14日期满。新基(Celgene)医药咨询(上海)有限公司于2018年8月23日向国家药品监督管理局提出盐酸奥扎莫德胶囊进口注册证申请已被受理，经2020年2月27日提交补充申请资料后，已被批准开展临床验证试验。2020年5月9日已在国家药品监督管理局的“药物临床试验登记与信息公示平台”公示，登记号为CTR20200850，计划在中国对24例健康受试者开展盐酸奥扎莫德胶囊的药效学和药动学Ⅰ期临床试验，试验正在进行中。笔者尚未查阅到国内药企仿制该品种的信息，但已有药企和高等院校申请近10份盐酸奥扎莫德及其重要中间体的制备新工艺、新晶型、新剂型和新适应证的专利，均在审核中。