呼出气一氧化氮检测诊断肺部疾病的研究进展

熊国富，陈科伶 (.四川省第二中医院呼吸科，四川 成都 60000；.成都中医药大学附属医院呼吸科，四川 成都 60000)

呼出气一氧化氮(NO)检测作为一种无创诊断气道炎症状态和监测抗炎治疗反应的方法可以用于呼吸道疾病的诊断、检测、管理等方面。呼出气一氧化氮测量简单，患者接受度好，可重复多次检测，为传统呼吸道疾病评估和管理中增加了新的方式。本文就呼出气一氧化氮检测在肺部疾病中的研究进展作一综述。

NO是一氧化氮合酶作用于底物L-精氨酸经氧化生成的气体信号分子，广泛存在于人体组织中。呼吸道的NO主要由呼吸道上皮细胞产生，也可以由气道嗜酸性粒细胞、平滑肌细胞等产生。生理情况下的NO可以舒张血管平滑肌、气管，但是气道在炎症状态下会产生大量的NO，促使支气管产生痉挛。NO被认为是一种重要的炎性介质，在气道炎症的发生发展中有重要的作用。

1 支气管哮喘(Bronchial Asthma，BA)

支气管哮喘是一种以持续存在的慢性气道炎症及气道高反应性为特征的慢性肺部炎性疾病。长期的慢性的炎性反应导致气道壁损伤气道黏液分泌增加，气道壁增厚，气道重塑。支气管哮喘以嗜酸性粒细胞为主，还有中性粒细胞型、混合细胞型和少粒细胞型。肺功能检查是目前临床最常使用的检测哮喘控制状况的方法，肺功能中的FEV1%是反应呼吸道阻塞的主要指标之一，并可以以此评价哮喘的发作严重程度和分级。肺功能测定和气道炎性反应并没有相关性，但是哮喘的临床症状、严重程度、治疗效果及转归与气道炎性反应有相关性[1]。FENO不仅可以作为反应气道嗜酸性炎性反应的间接指标，更重要的是可以作为类固醇治疗反应的间接指标[2]。FENO测定值可随着气道炎性反应的变化而变化，能及时反应支气管哮喘的发生、发展及控制情况，具有较高的临床诊断价值，值得在临床中推广应用。

国外有研究推荐FENO检测代替支气管激发试验，他们对26项研究进行了系统的回顾和meta分析结果表明，该方法具有良好的检测性能特异性、DORs和曲线下ROC面积[3]。国内有研究将55例哮喘患者与53名同期非哮喘患者比较其FENO测定值、外周血嗜酸性粒细胞数目以及肺功能FEV1%，哮喘组的患者FENO测定值与外周血嗜酸性粒细胞数目均显著高于非哮喘组，且差异具有统计学意义，此研究认为FENO可以成为诊断哮喘的敏感标志物。在该项研究中心，FENO测定值水平和外周血嗜酸性粒细胞数目存在正相关性，研究人员认为，FENO联合外周血嗜酸性粒细胞数目可以更有效的检测患者对糖皮质激素的治疗反应，这与多项国外研究一致[4-6]。此外，该研究同时指出哮喘组和非哮喘组的肺功能检测并无统计学差异，表明肺功能很可能和气道炎性反应程度无明确关系，FENO对于哮喘患者而言是一个独立的炎性指标。由于哮喘患者同时具有气道炎性反应和气道受阻表现，FENO虽然能够反应患者气道的炎性反应程度，但是无法检测出气道阻塞情况，因此在检测哮喘呼吸道阻塞程度时FENO 不能代替肺功能检测[1]。

在过敏性咳嗽、嗜酸粒细胞性支气管炎和咳嗽变异性哮喘的患者中可以观察到这部分患者的FENO会明显升高，对糖皮质激素和抗过敏药物的治疗反应较好。尤其是对呼出气一氧化氮水平持续上升患者，能够准确地反映嗜酸性粒细胞性气道反应，具有理想的重复性[7]。美国胸科协会发布的指南中认为对于当FENO值>50 ppb时可以确定患者存在气道的嗜酸性炎性反应。同时，当患者前一次测量的的FENO值>50 ppb，同时伴有第二次检查时增加幅度超过20%时，可以认为该患者的FENO 值明显增加。或者当患者的FENO值<50 ppb，但第二次检查时FENO值增加超过10 ppb，可以认为患者的FENO值是明显增加的[2]。我国有学者在分析109例哮喘患者后提出以41 ppb为诊断界值时，误诊率漏诊率之和最小[8]。也有学者提出不同意见，一项在全面收集探讨FENO诊断哮喘的相关文献后的荟萃分析中提出FENO诊断哮喘的敏感度较低，特异性和总体诊断效能中等，但是在该文也提出临床上，FENO可用于辅助诊断哮喘、减少哮喘的漏诊的风险[9]。

2 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)

慢性阻塞性肺疾病是临床上常见的慢性气道炎性反应型疾病，临床特征是不可逆的气流受限。主要表现是反复咳嗽咯痰气促，肺功能下降，慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素。COPD是一种临床常见的呼吸系统疾病，多种炎性介质同时参与了气道的病理生理变化。与哮喘不同，COPD患者呼吸道是以中性粒细胞浸润为主的炎性反应反应。糖皮质激素有明显的抗炎作用，但是因为其巨大的副作用比如骨质疏松和感染风险增加限制了糖皮质激素在COPD患者中的长期应用。FENO检测可用于判断慢性阻塞性肺疾病患者的病情。慢性阻塞性肺疾病的患者病情稳定时，FENO检测值一般正常，急性加重时，FENO检测往往也会升高，在急性加重期使用激素治疗后FENO值再次下降，因此对于慢性阻塞性肺疾病症状加重的患者，及时进行FENO检测也有助于尽早发现炎性反应的发展变化，尽快改变治疗方案避免出现疾病的进一步加重。

多项研究表明FENO和嗜酸性粒细胞浸润有着密切关系，哮喘主要是以嗜酸性粒细胞为主要效应细胞，也有少部分中性粒细胞型哮喘，但COPD是以中性粒细胞为主要效应细胞的一类肺部疾病。且COPD 的炎性反应以小气道为主，而哮喘相关的气道炎性反应主要集中在中央气道，故COPD 患者的FENO 值往往低于哮喘患者[10]。选择慢性阻塞性肺疾病患者、哮喘患者各120例以及120名健康志愿者，均测定FENO值。慢性阻塞性肺疾病患者、哮喘患者、健康志愿者的FENO测定值分别为(25.8±15.6)ppb、(64.1±51.8)ppb、(18.8±7.3)ppb，慢性阻塞性肺疾病患者和哮喘患者的FENO值与健康志愿者比较差异均有统计学意义，慢性阻塞性肺疾病患者与哮喘患者的FENO测定值比较差异有统计学意义。该研究较为直观地表现出COPD患者的FENO值明显低于哮喘患者，但是仍高于健康人群，故FENO值可以提供良好的鉴别依据[11]。

上海一项研究提出在COPD患者中检测FENO不仅可以判断COPD患者气道炎性反应程度，也可以根据FENO值判断患者对糖皮质激素的治疗反应。该研究中纳入70名COPD患者，分析外周血中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞水平以及FENO和肺功能检测，根据COPD症状评估患者病情严重程度。治疗前的COPD患者血中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的水平均显著高于正常对照组，肺功能检测水平显著低于正常组。COPD患者的FENO水平与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞水平呈显著正相关，与肺功能检测结果呈显著负相关。此研究发现，COPD患者经治疗后虽然炎性指标下降，但是仍然远高于正常对照组水平，也就是说对于治疗后病情处于稳定期的COPD患者，即使其临床症状和肺通气功能指标正常，患者实际上仍然存在着气道炎性反应。FENO值的前后变化可以提示COPD患者气道炎性反应的减低程度，该研究认为相对肺功能而言，FENO是检测COPD患者气道炎性反应程度更敏感的实验室指标，FENO和肺功能检测互为补充，有助于评价COPD患者的治疗效果[12]。

目前，FENO在COPD患者中水平变化意义存在争议，普遍认为FENO在慢性阻塞性肺疾病中检测意义有限。但是值得明确的是，FENO可以监测COPD患者的气道炎性反应程度和对类固醇的治疗的反应，测定FENO值可以给COPD患者的疾病管理提供良好的依据。

3 慢性阻塞性肺疾病-支气管哮喘重叠综合征(Asthma COPD overlap syndrome，ACOS)

哮喘和慢性阻塞性肺疾病都会造成患者气道阻塞，且支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病可以并存，从而形成慢性阻塞性肺疾病-支气管哮喘重叠综合征。这类患者病情发展快，病死率高，临床表现主要为气流受限、气道高反应性同时存在，而这两种症状又是哮喘患者和COPD患者的典型症状，该类患者的气道炎性反应兼具COPD 及哮喘的特征。临床中常采用肺功能指标、支气管舒张试验来筛查这类患者，然而筛选范围有限，误诊、漏诊率较高。

COPD患者中有一部分为长期吸烟的患者，吸烟能干扰COPD患者FENO值的检测。吸烟常常会导致FENO值降低，吸烟会掩盖COPD 疾病进展时FENO值的增高，对疾病的自然病程及预后会产生不利的干扰。有研究将200名患者分为：哮喘组、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病-哮喘重叠综合征和健康对照组，根据吸烟情况将四组内人群划分为吸烟者与不吸烟者组，比较四组间FENO值、肺功能指标，同时比较四组内吸烟、不吸烟者的FENO值；将每组吸烟者的吸烟指数与FENO值进行相关性分析。观察患者的FENO和肺功能指标。观察结果显示ACOS组与哮喘组的FENO值明显高于COPD 组与对照组，ACOS 组、COPD 组的FEV1/FVC 显著低于哮喘组。与前文论述相同，ACOS患者的FENO值高于COPD患者，且ACOS患者的肺功能水平低于哮喘患者。该观察试验还分析了COPD 组、ACOS 组中的吸烟者和非吸烟者，观察结果表明吸烟者FENO值均明显低于不吸烟者。COPD 组吸烟指数与FENO值呈明显负相关，提示在COPD患者合并吸烟危险因素时，用FENO值评估气道炎性反应会导致低估其实际水平，误导临床医生对患者病情的评估及后续治疗。吸烟导致患者FENO值降低的原因至今尚无统一认知，考虑可能存在以下几种机制：①吸烟可产生较高浓度一氧化氮，进而抑制一氧化氮合成酶，减少内源性一氧化氮形成；②吸烟患者因氧化应激消耗掉部分一氧化氮，从而导致FENO测量值偏少；③吸烟主要引起气道的中性粒细胞增多，引起嗜中性粒细胞气道炎性反应。④吸烟导致呼吸道上皮细胞黏膜坏死脱落，导致一氧化氮合成酶的数量减少[10]。

国内有研究将101例COPD患者按照 GOLD分级分为轻度组9例、中度组35例、重度组36例、极重度组21例,同期25例体检健康者为对照组,检测并比较其FENO水平;与合并哮喘(即ASOD患者)和未合并哮喘的COPD患者相比较；比较应用糖皮质激素与未应用糖皮质激素的COPD患者的FENO值；比较从未吸烟、未戒烟与已戒烟的COPD患者FENO增高率。结果提示COPD组患者FENO水平远高于健康者，但轻度组、中度组、重度组和极重度组之间差异无统计学意义； ASOD患者FENO增高明显大于未合并哮喘者;未应用糖皮质激素治疗者FENO增高率明显高于应用糖皮质激素治疗者且差异具有统计学意义；从未吸烟、未戒烟、已戒烟的COPD患者，其FENO增高率的差异比较并无统计学意义。FENO可较好反映气道慢性炎性反应,有助于评价糖皮质激素治疗效果,可能有助于COPD合并支气管哮喘重叠综合征的诊断[13]。陈晓蛟等人将ACOS患者60例、哮喘患者60例、COPD患者60例作为研究对象，测定其FENO、血清总IgE、外周血嗜酸性粒细胞百分比和肺功能水平。研究结果表明，ACOS患者的FENO、血清总IgE、外周血嗜酸性粒细胞百分比水平明显低于哮喘患者，而ACOS患者的FENO、血清总IgE水平明显高于COPD患者。这提示ACOS患者的气道炎性反应程度明显低于哮喘患者，同时又明显高于COPD患者。此外，ACOS患者的FEV1%、FEV1/FVC%水平明显低于哮喘患者，但与COPD患者对比无明显差异，说明ACOS患者和COPD患者的气流受限程度差异不大[14]。同时也有学者认为FENO与肺通气功能联合应用有助于ACOS与其他慢性阻塞性气道疾病的鉴别诊断;对于FENO显著升高的老年COPD患者应注意有无ACOS可能[15]。

4 结语

呼吸道炎性反应的病因非常复杂，普通感冒、支气管炎可引起呼吸道炎性反应，感染也会引起呼吸道炎性反应。在临床上，检测呼出气中一氧化氮有助于寻找气道炎性反应的病因，为临床诊疗提供依据。FENO应用最多的是哮喘的诊断和治疗，为判断哮喘病情控制的情况，患者可以在治疗期间反复多次测量FENO值来判断治疗反应，决定哮喘患者吸入激素是否可以减少剂量，这样的临床监测使病情更加客观准确，也更为有效地预测哮喘急性发作的可能性。比如对于慢性阻塞性肺病-哮喘重叠综合征的患者，这部分患者误诊、漏诊率较高，但是从临床检测中可以观察出这部分患者检测的FENO值较单纯的哮喘患者低，但较单纯COPD的患者FENO 值高。也就是说FENO检查可以提供鉴别诊断依据，方便临床医师从哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中筛选出这部分患者，改变患者的治疗方案进而改善患者的预后。

FENO作为直接反应炎性反应的指标，过敏性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、吸烟、富氮饮食等均可影响FENO水平。如果适用FENO评估患者气道炎性反应控制情况，需要排除以上因素[16-17]。FENO检测具有定量、无创、简单安全等优点，并且有较高的敏感性和特异性，且患者接受度好，便于重复多次测量，具有巨大的临床应用潜力。