基于群体药动学的环孢素A个体化给药研究进展

彭颖，黄桦，聂波，张瑶，柳汝明*

（1.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明，650032；2.昆明医科大学第一附属医院血液内科，云南 昆明，650032）

环孢素A（cyclosporin A，CsA）是从真菌培养液中分离得到的、由11个氨基酸组成的中性环状多肽类物质，属钙调神经磷酸酶抑制剂家族，为临床常用的强效免疫抑制剂[1]。目前CsA 广泛用于预防移植后的免疫排斥反应，以及再生障碍性贫血、类风湿性关节炎、肾病综合征、银屑病、内源性葡萄膜炎等疾病的治疗[2-3]。CsA 的治疗窗狭窄，口服生物利用度差，不良反应较多，且其药动学过程受多种因素影响，药动学个体差异大[4-5]。因此，在临床上需对患者实施个体化治疗方案，以达到最佳治疗效果的同时减少不良反应的发生[6]。近年来，国内外大量学者围绕CsA 的群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）展开了相关研究，以探究影响CsA 体内药动学参数的因素，并定量考察这些因素对CsA 药动学过程的影响，从而更精准地预测CsA 的体内浓度。本文针对CsA 的药动学特点及PPK 相关研究进行综述，以期为CsA个体化用药提供参考。

1 环孢素A 的药动学

CsA 可通过口服或静脉给药，口服后主要在小肠吸收，吸收缓慢且不完全，药物口服剂型、机体状态、遗传、食物等因素均可影响其吸收。CsA 的吸收半衰期（t1/2）为0.6 ～ 2.3 h，达峰时间为3 ～ 6 h，口服生物利用度（F）个体差异大（8% ～ 60%）[7-8]。CsA 在组织中与亲环素的结合率高，吸收后主要分布于血管外全身各组织中，尤其是脂肪组织，因此具有较大的表观分布容积（Vd），为3 ～ 5 L · kg-1[9]。在血液中，CsA 分布取决于活性成份（环孢素）的浓度，其有33% ～ 47%存在于血浆中，4% ～ 9%存在于淋巴细胞中，5% ～ 12%存在于粒细胞中，41% ～58%存在于红细胞中。在CsA 高浓度下，白细胞和红细胞的摄取可达到饱和状态。血浆中约90%的CsA 与蛋白质（主要是脂蛋白）结合。CsA 主要经肝细胞色素P450 酶系中的CYP3A4 和CYP3A5 代谢，已知的代谢产物超过15 种，其中有些代谢产物有极弱的免疫抑制作用（约为母药的10%）。CsA 的清除率（CL）在个体间差异较大，为0.38 ～ 3 L · kg-1· h-1[10]，其消除半衰期（t1/2）为10 ～ 30 h，90%以药物代谢物形式经胆汁排泄，尿中仅0.1%以原型排出。

CsA 的药动学过程受性别、年龄、机体状态、基因多态性、药物相互作用等多种因素影响[11]，存在较大的个体差异，因此根据某种参数精确预测个体中CsA 的药动学过程对临床用药至关重要。目前认为用药后0 ～ 12 h 的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-12h）是预测CsA 的疗效及不良反应的最优参数[12]，监测AUC0-12h的方法包括全量采样法（fulltime PK profile，full-PK）及有限采样法（limited sampling strategy，LSS）。前者取样点多、患者依从性差，无法常规应用；后者对标本的采集时间要求严格，预测结果也并不十分理想。同时，2 种方法均无法评估病理生理因素对患者CsA 药动学的影响，因此有必要对CsA 进行PPK 研究[13-14]。

2 环孢素A 的PPK 研究

PPK 以群体为对象，将传统药动学理论和统计学模型相结合以考察个体间药物浓度的变异来源[15]，目前已广泛应用于新药生物利用度、新药开发和临床评价、群体药效学、个体化用药等领域。不同个体间由于生理、病理、遗传等因素导致同一药物在体内处置的速度和程度存在一定差异，PPK 通过建立动力学模型，以非线性拟合的方法寻找最优的药动学参数群体值，并定量评估不同病理生理及遗传因素等对这些参数的影响，从而根据患者的个体信息预测药物在体内的行为，为药物的个体化给药提供重要参考[16-17]。

2.1 年龄对环孢素A 的PPK 影响

在CsA PPK 的相关研究中，通常采用CL、Vd以及吸收速率常数（Ka）对模型进行描述。对于口服CsA 的PPK 相关研究，F无法准确估计, 因此多采用CL/F及Vd/F表示血管外经F校正的CL与Vd。

张雯雯等[18]采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model method，NONMEM）对94 例再生障碍性贫血患儿建立了CsA PPK 模型，结果表明CsA CL/F的群体典型值为（29.5 ± 1.3）L · h-1，Vd/F的群体典型值为（419.4 ± 52.2）L，且CsA 的CL/F随着年龄的增长而增加。Li 等[19]对86例异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cells transpiantation，allo-HSCT）患儿建立的PPK 模型显示，CsA 的CL 与年龄并无相关性，但与体质量（body weight，BW）呈正相关，其推测可能的原因是BW 和年龄与儿童的生长发育密切相关，年龄的影响被BW 掩盖。任斌等[20]对221 例成年肾移植患者建立的PPK 模型显示，CsA 的CL随着年龄的增长而降低，年龄每增加10 岁, CsA 的CL 下降5.2%。Wu 等[21]采用120 例肾移植患者的2 548个血药浓度数据建立了CsA PPK 模型，结果也表明，CsA 的CL/F随年龄的增长而降低。Falck等[22]对成人肾移植患者的PPK 模型显示，随着年龄增长，CsA 的CL/F、Vd/F及Ka均降低。通过以上文献可以看出，年龄对CsA 的 PPK 有一定的影响，但在儿童和成人中的研究结果并不一致，这可能是由于儿童生长发育尚未成熟，其体内代谢过程与成人存在一定的差异[23]，如肝细胞体积、肝脏的合成和代谢功能在生长过程中的改变[24]。此外，还可能与生长发育过程中CYP3A4 蛋白的活性及表达水平相关[25]。因此在使用CsA 时，需考虑年龄对CL 的影响，并注意儿童和成人之间的代谢差异，同时进一步探索不同年龄人群之间出现代谢差异的分界点。

2.2 体质量对环孢素A 的PPK 影响

基于BW 确定给药剂量是目前临床上最常见的CsA 给药方法，这种方法也得到了PPK 研究的支持。多项研究显示，患者的BW 与CsA 的CL/F或CL 呈现相关性。陈文瑛等[26]采用32 例allo-HSCT患者的CsA 谷浓度数据建立了PPK 模型，结果显示，CsA 的CL 随BW 的增加而增加，患者BW 每增加10 kg，CL 增加12.6% ～ 5.1%，这与刘萌等[27]及Kim 等[28]的研究结果一致。Tsuji 等[29]在36 例结缔组织病患者中建立的PPK 模型也显示，BW 与CsA 的CL/F呈正相关。陈冰等[14]对146 例中国肾移植患者的PPK 进行了研究，采用带一级吸收过程的一室模型描述CsA 药动学过程，PPK 模型估算CsA 的 CL/F为49.5 L · h-1，Vd/F为226 L，BW 是CL/F的协变量（P＜ 0.005），BW 每增加10 kg，CL/F增大5.8% ～ 8.0%。任斌等[20]在肾移植患者中的PPK 模型也显示，CsA 的CL 随BW 增加而增大，BW 每增加10 kg，CsA 的CL 增加7.9%。Wu 等[21]对肾移植患者的PPK 研究表明，BW 每增加1 kg，CsA 的CL/F增加0.118 L · h-1。以上研究表明，BW是影响CsA 药动学参数的一个重要因素，在临床应用中需根据患者BW 的变化及时调整CsA 的给药剂量。

2.3 体表面积对环孢素A 的PPK 影响

CsA 在脂肪组织中的分布较高，与BW 相比，体表面积（body surface area，BSA）更能充分反映患者的体脂百分比[30]，因此，有学者研究了BSA 对CsA PPK 的影响。Zhou 等[31]对58 例造血干细胞移植患者建立的PPK 模型显示，CL 随BSA的增大而上升。盛晓燕等[32]采用NONMEM 法对58 名造血干细胞移植患者建立了PPK 模型，也发现BSA 是CsA CL 的显著影响因素。在肾移植患者中，Okada 等[33]建立的PPK 模型同样显示BSA是CL/F的重要影响因素。因此，临床用药时应将BSA 纳入调整患者剂量考察范围，以达到更佳的治疗效果。

2.4 红细胞比容对环孢素A 的PPK 影响

血液中的CsA 大部分存在于红细胞中，钱卿等[34]在62 例allo-HSCT 患者中建立了静脉持续滴注CsA 的PPK 模型，发现红细胞比容（HCT）是影响药物CL 的主要因素，HCT 在0.158 ～ 0.378 范围内每升高10%，CL 降低1% ～ 15%。刘萌等[27]对119 例allo-HSCT 患者的484 份常规血药浓度数据进行研究，同样显示HCT 升高，则CsA 的CL 显著降低。Zhou 等[35]对allo-HSCT 患者的研究也显示，HCT 是影响CsA CL 的主要因素，HCT 升高时CsA CL 下降。因此，在allo-HSCT 术后，随着患者造血功能的重建及输血等治疗，应密切监测HCT 水平并调整CsA 的用量。

2.5 肝功能指标对环孢素A 的PPK 影响

CsA 主要经肝脏代谢，代谢产物主要经胆汁排泄，因此，肝功能水平会影响CsA 在体内的处置。Zhou 等[35]对allo-HSCT 患者的研究显示，血浆白蛋白（ALB）水平可影响CsA 的CL， ALB 升高时CsA 的CL 下降。Ji 等[36]在肾移植患者中建立的PPK 模型显示，CsA 的CL/F随总胆红素水平（TBIL）的升高而降低。同样，陈冰等[14]的PPK 模型也显示TBIL 是CL/F的协变量，肾移植患者TBIL 比正常值升高10%，CL/F可能下降1.5%。周慧等[37]及Wu 等[21]对肾移植患者的PPK 模型进行研究，结果均显示，CsA 的CL 随HCT 及TBIL 的升高而降低。陈文瑛等[26]对PPK 模型研究显示，丙氨酸转氨酶（ALT）及TBIL 对CsA 的药动学参数有显著影响，ALT 和TBIL 升高时CsA 的CL 降低，血药浓度相应升高，更易发生肝毒性。因此，需根据患者的肝功能指标设立CsA 的给药方案。

2.6 移植术后时间对环孢素A 的PPK 影响

在器官移植及造血干细胞移植的患者中，有大量研究显示移植术后时间（POD）会对CsA 的药动学产生一定的影响。Falck 等[22]的研究显示，POD 能影响患者的吸收，在肾移植术后的3个月内，环孢素的Ka随POD 的延长而增加。陈文瑛等[26]对造血干细胞移植患者的研究表明，POD 对CsA的F有显著影响，CsA 的F随POD 的延长而下降。刘萌等[27]、盛晓燕等[32]、钱卿等[34]的PPK 模型显示，CsA 的CL 随POD 延长而降低。陈冰等[14]和Ji 等[36]的研究显示，在肾移植术后第1个月内，CsA 的CL/F随着POD 延长而降低。Wu 等[21]的研究也显示，CsA 的CL/F随着POD 的延长而下降，尤其是在移植的前3 周，且认为POD 对CL/F的影响主要与术后不同时间段CsA 的吸收不同有关。但Okada 等[33]采集98 例肾移植患者的660 份术前及4 785 份术后血药浓度数据建立的模型显示，CsA 的CL/F随POD 延长而增加，这与Irtan 等[38]的研究结果一致。胃肠功能是影响CsA 吸收的重要因素，患者术后胃肠道的损伤程度及随POD 延长胃肠道功能恢复情况均可能影响口服CsA 的药动学[39-40]。同时，随着POD 的延长，HCT 以及血浆蛋白水平也会发生变化，导致CsA 的CL 在移植后的不同阶段可能有所不同[41]。关于POD 对CsA 药动学参数的影响，目前的研究尚无统一定论，临床应用有很大的局限性，还需开展更多的研究以明确其影响。

2.7 遗传因素对环孢素A 的PPK 影响

遗传因素在药物的个体化差异中起着重要的作用，CsA 是P-糖蛋白的转运底物，其编码基因ABCB1及CsA 的 代 谢 酶CYP3A4、CYP3A5的 基因多态性可能是影响CsA 药动学过程的一个重要因素[42-44]。在儿童患者中，Li 等[19]对中国allo-HSCT 患儿建立的PPK 模型显示，CYP3A4*1G为CL 的显著协变量，CC 基因型患者CsA 的CL 低于CT 及TT 型 患 者，而CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多态性对CsA 的药动学参数无显著影响。张雯雯等[18]对中国再生障碍性贫血患儿的PPK 研究也显示，CYP3A4*18B、CYP3A5*3对CsA 的药动学参数无影响。因此推测，在儿童患者中，CYP3A4*1G基因多态性可能会影响CsA 药动学参数。

在成人患者中，Song 等[45]对69 例韩国肾移植患者的研究显示，CYP3A5*3基因多态性是影响CsA CL/F的协变量，CYP3A5*3*3型患者的CL/F显著低于CYP3A5*1*1型及CYP3A5*1*3型患者。但Kim 等[28]对34 例成年韩国allo-HSCT 患者进行前瞻性研究结果显示，CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多态性均不影响CsA 的药动学参数，但该研究中CYP3A5*3*3型患者仅有3 例，对PPK 参数的影响不能充分显示。

Xue 等[46]对117 例中国allo-HSCT 患者的研究结果也显示，CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多态性对CsA的药动学参数无显著影响。李丹滢等[47]对80 例中国肾移植患者建立的PPK 模型显示，CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1（C3435T、C1236T、G2677T/A）基因多态性对CsA 的药动学参数均无显著影响。但陈冰等[14]对中国肾移植患者的研究表明，ABCB1单倍型是CL/F及Vd/F的协变量，TTT/TTT 型患者 的CL/F及Vd/F分 别 比CGC/CGC 型 低29% 和31%，而CYP3A5*3与CsA 的药动学参数无显著相关性。

由于关于基因多态性对CsA 药动学参数的影响，目前的研究尚无统一定论，推测可能与研究对象的年龄、样本量、种族和基因分布频率、环孢素血药浓度的检测方法有关，因此，需针对不同人群扩大样本进一步研究。

2.8 联合用药对环孢素A 的PPK 影响

由于治疗需要，患者通常需要联合使用其他药物，多种药物可通过抑制或诱导CYP3A 活性而影响CsA 的代谢[48]。三唑类抗真菌药为CYP3A 的强抑制剂[49]，Li 等[19]的研究结果显示，合用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑等三唑类抗真菌药会影响CsA 的代谢，从而使allo-HSCT 患儿CsA 的CL 降低。钱卿等[34]的PPK 模型显示，合用三唑类抗真菌药后CsA 的CL 为未合用时的90%。陈文瑛等[26]的研究表明，合用三唑类抗真菌药可导致CsA的F增加，推测可能与CsA 的代谢减慢有关。Zhou等[35]对73 例allo-HSCT 患者的研究显示，合用伊曲康唑会降低患者体内CsA的CL。因此两药合用时，需监测CsA 的血药浓度。泼尼松龙为CYP3A4 的底物和竞争性抑制剂[50]。据报道，同时使用CsA 和泼尼松龙可导致CsA 血药浓度升高，毒性风险增加[51]。Ji 等[36]对肾移植患者的研究显示，高剂量泼尼松龙会降低CsA 的CL/F。但Tsuji 等[29]对结缔组织病患者的研究显示，泼尼松龙的剂量对CsA 的药动学参数无影响。氨氯地平是CYP3A4 的有效竞争性抑制剂。Ji 等[36]的研究表明，联合使用氨氯地平可导致CsA 的CL/F降低。目前的研究结果表明，合用三唑类抗真菌药、大剂量泼尼松龙及氨氯地平等肝药酶抑制剂可能会使CsA 的CL 下降，因此在临床应用需考虑联合使用这些药物对CsA 的影响。

3 结语

理想的药物治疗是在发挥药物最佳疗效的同时，最大限度的降低不良反应。对于CsA 这种药动学个体差异大的药物，PPK 研究通过采用非线性混合效应模型方法定量考察了年龄、BW、BSA、HCT、肝功能指标、POD、基因多态性、联合用药等因素对其药动学过程的影响，在制订个体化给药方案方面表现出独特的优势，对提高患者的用药安全性和有效性具有重要意义。

由于目前的研究多为单中心、回顾性分析，各研究中的样本量较小，且因研究中的设计，如CsA的采血点、监测频率、血药浓度检测方法等的不同，各研究建立的模型具有一定的差异，年龄、POD、基因多态性作为协变量引入PPK 模型对CsA 药动学参数的影响尚无统一定论，基于PPK 模型来制定CsA个体化给药方案还具有较大困难。因此，针对不同年龄段、不同POD、不同基因型患者的PPK 模型尚有待进一步的研究。相信，根据PPK 实施个体化给药必将成为未来CsA 临床治疗的趋势。此外，还可将PPK 与群体药效学相结合，共同推动CsA个体化治疗实践的发展。