2019年全球新药研发报告（Ⅱ）

Graul A I, Pina P, Tracy M, Sorbera L

（ 科睿唯安 ）

（接2020年第5期）

3 神经系统药物

近年来，肠道微生物菌群在人类健康和疾病中的关键作用日益受到关注。微生物组定义为定植于肠道、呼吸道、皮肤和人类机体其他部位的所有共生微生物的遗传物质，已知其可作为信号传导中枢，对环境刺激与宿主遗传和免疫信号进行整合以调节宿主的代谢和免疫功能，以及协调其对感染的应答。最近，有研究表明，肠道菌群的改变通过多种作用机制在AD 等神经系统疾病中发挥作用[8]。2019年11月，国家药品监督管理局（NMPA）条件性批准了治疗AD 的首创新药GV-971（甘露寡糖），该药被认为通过调节肠道菌群的微生态失调发挥作用。本品为分离自褐藻的酸性线状寡糖的混合物，由上海绿谷制药公司研发，适用于中轻度AD 的治疗和认知功能的改善。一项在中国轻度至中度AD 患者中开展的Ⅲ期临床试验发现，GV-971 治疗开始后仅4 周，患者的认知功能即得到统计学意义的改善，并且在为期36 周的研究全程期间，每次随访访视时均观察到持续获益。根据AD 评定量表认知分量表（ADAS-Cog12），治疗组和安慰剂对照组间评分的平均差值为2.54 分。GV-971 安全且耐受良好。GV-971 在中国获得条件的批准需要进一步评价其作用机制、安全性和疗效。一项将在美国、欧洲和亚洲开展的全球多中心Ⅲ期临床试验计划于2020年初启动，以支持该产品在全球进行法规注册，预计在5年内完成。GV-971已于2019年12月底在中国上市。

Acorda Therapeutics 公司开发的Inbrija 是标准抗帕金森病药物levodopa 的一种新型吸入制剂，2019年已在美国上市，用于使用卡比多巴/左旋多巴治疗的帕金森病患者出现关闭期症状时的间歇性治疗。关闭期症状发作的特征是在规律服用抗帕金森病药物期间出现运动和非运动症状，这些症状通常会随着疾病进展而逐渐恶化。2019年下半年，Inbrija 也获得了欧盟的批准。

Cenobamate（Xcopri）是韩国SK 生物制药公司发现并开发的一种新型抗惊厥药，于2019年11月获得美国FDA 批准，适应证为成人部分发作性癫痫。虽然cenobamate 发挥疗效的确切作用机制尚不清楚，但认为该药物可通过抑制电压门控钠电流减少神经元重复放电。该药也是GABAA受体的正变构调节剂。预计cenobamate 将在通过DEA 的计划审评后于2020年第2 季度上市。

第2 代鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂siponimod fumarate （Mayzent；诺 华）于2019年春季在美国获批并上市，用于治疗成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化症和活动性继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。2019年下半年，EMA 人用药品委员会（CHMP）采纳了肯定意见，将siponimod 用于治疗有活动性疾病的SPMS 成人患者。其表现为复发或有炎症活动的影像学特征，如钆增强的T1 病变或活动性、新发或扩大的T2 病变。该适应证于2020年1月在欧洲获批。

Stemirac（STR-01）是日本札幌医科大学发现并由Nipro 公司开发的一种新型细胞疗法，2019年已在日本获批并上市，用于脊髓损伤的治疗。Stemirac 由在自体人血清中扩增的自体人骨髓来源的间充质干细胞组成。根据日本在2015年创建的Sakigake（创新药物）资格认定系统，该细胞疗法被认定为创新药物。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，主要在儿童期发病，累及脊髓和脑干的运动神经元。SMA 在全球范围内均有发病，其在活产婴儿中的发病率约为1/11 000，人群携带率为1/50。约有95%的SMA 亚型涉及运动神经元存活基因1（SMN1）突变。直到2年前，SMA 的唯一治疗方法是支持性疗法；2017年，疾病缓解性药物nusinersen 的上市从根本上改变了I型SMA 的治疗现状。2019年，随着onasemnogene abeparvovec（Zolgensma，由诺华子公司AveXis 开发的基于腺相关病毒载体的基因疗法）在美国获批和上市，该病治疗前景进一步得到改善。Zolgensma适用于2 岁以下携带SMN1双等位基因突变的SMA儿童患者的治疗。该药旨在通过单次一次性静脉输注人SMN基因的功能性拷贝，持续表达SMN 蛋白，从而潜在地阻止疾病进展，以此针对SMA 的遗传学发病机制从根本上进行治疗。该疗法具有潜在的治愈效果，这一点被用于支持其创纪录的210 万美元定价的合理性。该产品在美国获得孤儿药和突破性疗法的资格认定。

2016年，尽管外周和中枢神经系统咨询委员会提出了负面建议，但FDA 仍加速批准了Sarepta Therapeutics 公司的首创外显子跳跃型药物eteplirsen用于治疗特定基因突变者的杜氏肌营养不良症（DMD）[9]。3年后，尽管该咨询委员会在数月前发表了否定意见（完整的回复函），FDA 仍再次批准了Sarepta 公司的第2 款外显子跳跃型反义药物golodirsen（Vyondys 53），适用于治疗那些已证实携带了适合53 号外显子跳跃的基因突变的患者。根据FDA 的数据，仅有约8%的DMD 患者存在这种基因突变；因此，golodirsen 被认定为孤儿药。外显子跳跃疗法是基于内部缺失的抗肌萎缩蛋白可能保留其部分功能这一发现；因此，如果被破坏了的开放阅读框可以得到恢复，则可以恢复至少具有部分功能的抗肌萎缩蛋白的生成。与eteplirsen 的情况相同，golodirsen 获得加速审批是基于替代终点，即在一些接受该药物治疗的患者中观察到骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白生成量出现增加。FDA 得出以下结论：Sarepta 公司提交的数据表明，抗肌营养不良蛋白生成量的增加“有可能合理地预测DMD 患者的临床获益，这些患者已证实携带了适合53 号外显子跳跃的基因突变”[10]，尽管该药物的临床获益，包括运动功能的改善尚未得到确定。FDA 在作出这一决定时表示，还考虑了与该药物相关的潜在风险（感染和肾毒性），以及该疾病可危及生命和使人衰弱的特点以及缺乏可用疗法的现实状况。Sarepta 公司宣布，将立即开始对golodirsen 进行商业分销。该药物后续是否能获得批准可能取决于是否能够通过验证性试验对临床获益进行验证。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），又称Devic病，是一种累及大脑和脊髓的慢性、复发性自身免疫性炎性疾病，以单侧或双侧视神经炎和（或）脊髓炎发作为特征。NMOSD 是一种罕见病，根据美国国家罕见病组织（NORD）的数据，全球患病率为1/100 000 ～ 10/100 000[11]。该病病因尚不明确，但在大约2/3 的病例中，患者存在水通道蛋白-4（AQP4-IgG）抗体以及补体介导的CNS 损伤，通常采用免疫抑制剂或泼尼松治疗。2019年夏季，FDA 批准了NMOSD 的新型治疗药物，即Alexion 公司的补体抑制剂eculizumab（Soliris）。这是该抗C5 单克隆抗体药物的新适应证，该药已上市，适应证包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和重症肌无力。Eculizumab 在美国被立即用于新适应证且已获得孤儿药认定；在日本，其适应证NMOSD 正在接受监管审批。

4 呼吸系统药物

变应原特异性免疫治疗是一种逐渐得到广泛应用的治疗选择，用于治疗已证实对一种或几种变应原敏感的患者。Itulazax 是ALK-Abell 公司推出的一种新型树花粉舌下免疫疗法（SLIT），2019年在欧盟（17个国家）获批，并首次在德国上市。舌下片剂疫苗适用于治疗由来自桦木科树木（包括桦木、赤杨、山毛桃、榛树、角树和橡树）的花粉引起的中度至重度过敏性鼻炎和（或）结膜炎，且症状不能通过药物充分控制的成人患者。与可导致不良反应且必须由医生给药的皮下免疫治疗相比，SLIT 疗法耐受性良好，患者可在家中服用。

2019年12月，Glenmark Pharmaceuticals 公司宣布获得澳大利亚药品管理局（TGA）对固定剂量复方制剂Ryaltris（盐酸奥洛他定/糠酸莫米松）的上市许可，该复方制剂适用于治疗12 岁以上过敏性鼻炎和鼻结膜炎患者。固定剂量的鼻喷剂可单次给予抗组胺药奥洛他定和皮质类固醇糠酸莫米松。该药将在澳大利亚上市，澳大利亚是全球过敏性鼻炎指数最高的国家之一（接近20%，数据来自Seqirus）。

抗白介素-4（IL-4）受体单克隆抗体dupilumab（Dupixent；Regeneron/赛诺菲）于2017年获批用于治疗特应性皮炎，2018年获批用于治疗哮喘，第3个适应证于2019年获批并上市，即与其他药物联合治疗病情未得到控制的成人慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。在dupilumab 上市前，CRSwNP 的唯一治疗选择是鼻用皮质类固醇或短程全身使用皮质类固醇。美国FDA 经过优先审评后，基于2 项关 键 研 究（24 周SINUS-24 和52 周SINUS-52 研究）批准了dupilumab 的新适应证，该2 项试验评价了dupilumab 300 mg 每2 周1 次给药加标准治疗法糠酸莫米松喷鼻剂（MFNS）相较安慰剂注射加MFNS（ClinicalTrials.gov 识 别 码NCT02912468 和NCT02898454）的疗效。在这些研究中，dupilumab显著改善了关键疾病指标，并达到了所有主要和次要终点：治疗减小了息肉大小，减轻了鼻窦浑浊程度和症状的严重程度，且耐受性良好。EMA 在2019 下半年也批准了这一新适应证。

Breztri Aerosphere（布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗）是由阿斯利康子公司Pearl Therapeutics开发的三联疗法，2019年在日本获批上市，用于缓解慢性阻塞性肺病（COPD）的症状。该疗法通过使用基于Aerosphere 递送技术的加压定量吸入器单次吸入Breztri，递送吸入性皮质类固醇布地奈德、长效毒蕈碱激动剂格隆溴铵和长效β2激动剂富马酸福莫特罗。该三联疗法越来越多地用于COPD 的治疗，在日本有超过500 万人患有此症，因此，Breztri Aerosphere 是首个在日本获批的此类产品。该疗法在欧盟和中国的申请正在审评中；美国FDA已于2019年10月签发了一份完整的回复函。

囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白嵌入在体内多种细胞的细胞膜中，在囊性纤维化（CF）的发病机制中发挥关键作用。CFTR 在胰腺、汗腺、唾液腺、肠道和生殖器官内壁被覆的上皮细胞以及气道黏膜下腺中表达水平最高，而这些恰恰是CF患者体内受累及程度最高的器官和组织。CFTR 最直接的作用是作为一种受cAMP 调节的氯离子通道，促进氯离子双向流动。除了充当氯离子通道本身，CFTR 还充当通道调节剂，影响其他氯离子通道和位于附近的细胞膜上的钠离子通道的功能。以缺陷型CFTR 蛋白为靶点的新药发现标志着CF 治疗的新纪元。该类药物中的第1 种药物ivacaftor（Kalydeco）于2012年上市，改变了携带某些特定CFTR突变的CF 亚组患者的治疗状况。含ivacaftor的联合用药（Orkambi 和Symdeko）为更广泛的CF患者人群增加了治疗选择。FDA 于2019年10月批准了首个含ivacaftor 的复方制剂Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor）[在新药申请（NDA）提交后仅3个月获批] ，并几乎立即上市。Trikafta 适用于治疗年满12 岁并且携带至少1个CFTR基因F508del突变拷贝的患者（无论其是否携带第2个突变）。这意味着约有90%的CF 患者适合接受该三联疗法。

2019年9月，FDA 批准三重激酶[血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）]抑制剂nintedanib（Ofev；勃林格殷格翰）的新适应证，即减缓系统性硬化症相关性间质性肺疾病患者肺功能下降的速度。该药是FDA 批准的首个用于治疗这种罕见肺部疾病的药物，在美国的审批过程中，该药经过优先审评后同时被认定为孤儿药和突破性疗法，这一结果基于一项在576 例20 ～ 79 岁该疾病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02597933）而得出。患者接受了52 周的治疗，部分患者的治疗时间长达100 周。疗效的主要评价指标为用力肺活量；结果显示，使用尼达尼布(nintedanib)的患者肺功能下降的程度低于安慰剂组[12]。在活性药物治疗组中观察到的总体安全性特征与该治疗的已知安全性特征一致。尼达尼布治疗组报告的最常见严重不良事件为肺炎，发生率为2.8%，安慰剂组为0.3%。报告了导致永久性治疗药物减量这一不良反应的患者比例分别为34%（尼达尼布治疗组）和4%（安慰剂组）；腹泻是活性药物治疗组最常见的此类不良反应。尼达尼布于2014年获批用于特发性肺纤维化成人患者的治疗，2015年获批用于非小细胞肺癌的治疗。

5 心血管系统药物

Azurity 公司的Katerzia（苯磺酸氨氯地平）已于2019年在美国获批上市。这种新型钙通道阻滞剂是第1 款也是唯一一款氨氯地平口服混悬剂，可单独使用或与其他抗高血压药和抗心绞痛药联合使用，适用于治疗成人和儿童高血压以及成人冠心病。Katerzia 为年满6 岁需要或偏好氨氯地平口服液剂型的儿童提供了一种安全有效的即用型口服混悬液。

Daiichi Sankyo 公司的esaxerenone（Minnebro）是与Exelixis 公司进行研究合作期间发现的一种非甾体类、选择性盐皮质激素受体阻滞剂，于2019年在日本上市。本品适用于治疗原发性高血压，目前仅为本类药物中的第3 款上市药物。盐皮质激素参与电解质和水平衡的调节；它们影响上皮细胞和肾小管中的离子转运，导致钠潴留和钾流失。

2019年3月，AnGes 公司的beperminogene perplasmid [编码肝细胞生长因子基因（HGF）的DNA 质粒]获得日本厚生劳动省（MHLW）的条件性批准，用于治疗重症肢体缺血（CLI）患者。Beperminogene perplasmid 是在日本获批的首个基因疗法产品，适用于改善慢性动脉闭塞症（闭塞性动脉硬化症和Buerger 病）患者的溃疡程度，这些患者对标准药物治疗反应不佳，且难以进行血运重建。该药基于在日本进行的一项随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验和研究者主导的研究的结果而获批。在该批准条件下，AnGes 公司将对所有接受该有条件批准的药物的患者进行验证性研究，并将在5年内提交解除批准条件的申请。AnGes 公司已授权田边三菱制药公司在日本和美国对beperminogene perplasmid 进行商业化，用于治疗包括CLI 在内的外周动脉疾病。田边三菱于2019年9月上市了该产品，商品名为Collategene。

6 肾-泌尿系统药物

在获得欧盟批准后将近1年，阿斯利康公司的磷酸盐结合剂环硅酸钠锆（Lokelma）于2019年初在斯堪的纳维亚首次上市。该药的适应证为高钾血症，高钾血症是一种严重疾病，特征为与心血管、肾脏和代谢疾病相关的血钾水平升高。对于患有慢性肾脏疾病（CKD）的患者和服用常见治疗心力衰竭药物例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的患者，高钾血症的发病风险显著增加。为了防止高钾血症复发，RAAS 抑制剂疗法因其可能会损害心肾功能并增加死亡风险而经常被调整剂量或停止用药。3 项双盲、安慰剂对照试验和一项开放性试验的数据支持了Lokelma 的上市申请，其中高钾血症患者接受了长达12个月的治疗。在这些试验中，接受Lokelma 治疗的患者血钾达正常水平的中位时间为2.2 h，98%的患者血钾水平在48h内从基线值达到正常水平。Lokelma 表现出长达1年的持续的血钾水平控制效果。

7 血液系统疾病药物

2019年，首创新药缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂roxadustat （Airuizhuo，艾瑞卓）在中国首次上市。HIF-PH 抑制剂是一类新型口服活性促红细胞生成药物，通过稳定HIF 复合物和刺激促红细胞生成素的内源性生成发挥作用。Roxadustat的适应证为透析依赖性（血液透析/腹膜透析）CKD患者的贫血治疗。该药由FibroGen 公司开发，并授权阿斯利康公司在中国市场进行销售。

2019年6月， EC 授 予Bluebird Bio 公 司 的betibeglogene darolentivec（Zynteglo）有条件上市许可，该基因疗法适用于年满12 岁的非β0/β0基因型的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者；这些患者适合接受造血干细胞移植（HSC），但苦于找不到合适的人白细胞抗原（HLA）配型的HSC供体而无法接受移植术。一次性基因疗法采用编码βA-T87Q-球蛋白基因的自体CD34+细胞，对TDT 的潜在遗传学病因进行纠治，使符合治疗标准的患者有可能终生摆脱输血依赖。 Betibeglogene darolentivec由EMA 的PRIME 项目开发，该药也被选为EMA的自适应路径试点项目。 EMA 于2019年10月下旬批准了Zynteglo 的精炼生产工艺，为公司在2020年初开始上市该药品做好了准备。

FDA 于2019年11月批准luspatercept（Reblozyl；Acceleron Pharma/Celgene）的适应证，即需要定期输注红细胞（RBC）的β-地中海贫血成人患者的贫血治疗。Luspatercept 是首个转化生长因子β（TGF-β）抑制性红细胞成熟剂，代表一类新型疗法，其通过调节红细胞成熟后期阶段帮助患者减轻红细胞输注负荷。该药经过优先审评后，基于一项关键性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期BELIEVE 研究（NCT02604433）结果获批；该研究评价了luspatercept 对于需要定期输注RBC（定义为每24 周输注6 ～ 20个单位的RBC，并且在5个周期无输血期不少于35 d）的β-地中海贫血成人患者的贫血治疗的疗效。该试验的主要终点达到了具有临床意义和统计学意义的改善。在luspatercept 组中，21.4%的患者在随机化后第13 ～ 24 周期间达到了RBC 输血负荷较基线降低不低于33%（至少降低2个单位），相比之下，安慰剂组降低了4.5%。该研究还达到了关键次要终点，包括第37 ～ 48 周期间输血负荷至少降低33%（至少降低2个单位），输血负荷降低的比例在luspatercept 组中为19.6%，安慰剂组为3.6%。其他有效性终点包括第13 ～ 24 周和第37 ～ 48 周期间输血负荷至少降低50%（至少降低2个单位）。第13 ～ 24 周时，观察到luspatercept组中有7.6%的患者（安慰剂组中有1.8%的患者）输血负荷降低至少50%；第37 ～ 48 周时，在2 组中这一比例分别为10.3%和0.9%。该药被认定为孤儿药，获批后1 周内在美国上市。先天性甲型血友病的主要治疗方法是在必要时给予凝血因子替代治疗联合重组凝血因子VⅢ（rFVⅢ）以达到止血或预防出血发作的目的。现有凝血因子浓缩制剂的一个主要缺点是需要频繁（通常为每日1 次）给药，因此许多患者最终需要放置中心静脉通路装置。这些器械可能导致严重不良事件，如感染和血栓形成，这是该疗法的一个严重缺陷，尤其是用于儿童患者时。因此，开发长效rFVⅢ制剂已成为一个重要目标。2019年，一种此类生物制剂已在包括美国、欧盟、加拿大和日本在内的多个国家获批，即诺和诺德公司的糖基化rFVⅢ，turoc-tocog α pegol（Esperoct）。该药于第3 季度在德国和瑞士市场首次上市，用于治疗和预防年满12 岁的甲型血友病（先天性凝血因子FVⅢ缺乏症）患者的出血。虽然该药已于2012年在欧盟获得孤儿药认定，但在2019年5月批准上市许可时，诺和诺德要求撤销这一认定。

真性红细胞增多症（PV）是一种罕见的血液病，患者体内往往生成过量的RBC。这会导致血液变得比正常情况下更黏稠，更容易形成血凝块，并增加卒中和心肌梗死的发生风险。EC 已于2019年2月批准PharmaEssentia 公司的ropeginterferon α-2b（Besremi）单药治疗不伴有症状性脾肿大的成人PV。 Besremi是首款也是唯一一款获批的PV 治疗药物，无论患者既往是否暴露于羟基脲均可使用。该批准适用于所有28个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登； Besremi 在欧洲的上市许可持有者为AOP Orphan Pharmaceuticals 公司。该药首先在奥地利和德国上市。

镰状细胞病（SCD）是一种累及红细胞的慢性、终身遗传性血液疾病。由于基因突变， SCD 患者的红细胞中含有异常类型的血红蛋白，称为镰状血红蛋白（HbS）。在低氧张力状态下，这些红细胞发生聚集并变成镰状或新月形，使其难以通过小血管。镰状红细胞还表现出一种逐渐增加的倾向，即相互黏附和黏附于血管内皮细胞。 SCD 患者会发生血管阻塞性危象（VOC），当红细胞变硬、变黏和失去韧性阻塞血管时就发生这种危象，导致剧烈疼痛。镰状红细胞危象可导致器官损伤、卒中、肺部并发症和包括急性胸部综合征在内的其他不良后果，而这些可能是导致该患者群体死亡的主要原因[12]。如2019年报告[4]所示， 2018年上市了50年来的首款新型SCD 疗法。 2019年批准了另外2 种新的治疗选择。

SCD 与慢性炎症相关，可引起细胞黏附蛋白（包括P-选择素）水平上升；这会进一步增加血管和血细胞的黏性，加速血流中血细胞的黏附和聚集。这种情况可能会引起疼痛和危及生命的VOC。诺华公司的crizanlizumab（Adakveo）是一种新型SCD 靶向疗法，已在PDUFA日期前2个月，即2019年11月获得FDA 批准。Crizanlizumab 是一种可与P-选择素结合的单克隆抗体。该批准基于一项为期52 周的随机安慰剂对照SUSTAIN 研究结果的支持；该研究结果显示，与安慰剂相比，crizanlizumab 可使VOC 的中位年发生率显著降低45%（1.63vs2.98）。此外，患者每年的中位住院天数也减少了42%（4 dvs6.87d）[13]。

FDA 在2019年11月（远早于PDUFA日期）授予了另一种SCD 抗镰变首创药物voxelotor [Oxbryta；Global Blood Therapeutics（GBT）公司]加速审批资格。Voxelotor 是一种血红蛋白聚合反应抑制剂，可直接发挥抗镰变作用，已经在动物模型以及SCD患者中证实其具有疗效。Voxelotor 通过增加血红蛋白与氧气的亲和力，防止镰状血红蛋白发生聚合反应以及红细胞镰变。该药的批准基于一项Ⅲ期研究HOPE（NCT03036813）的数据，该研究入组了274例年满12 岁的SCD 患者。研究显示，治疗24 周后，voxelotor 治疗组中有51%的患者达到血红蛋白升高大于1g · dL-1的终点（替代终点），而安慰剂组中有6.5%的患者达到血红蛋白升高大于1g · dL-1[14]。但是，该研究未发现VOC 发生率降低。Voxelotor 治疗组至少10%的患者中发生的最常见不良反应（与安慰剂组相比发生率差值大于 3%）为头痛（26%vs22%）、腹泻（20%vs10%）、腹痛（19%vs13%）、恶心（17%vs10%）、疲乏（14%vs10%）、皮疹（14%vs10%）和发热（12%vs7%）。作为加速审批的一个条件，GBT 公司将在HOPE-KIDS 2 研究中继续获批后的验证性研究，旨在采用经颅多普勒血流速度证明其可降低2 ～ 15 岁儿童卒中的发生风险。该产品已于2019年12月上市。

2019年初， 抗补体5（C5） 单克隆抗体ravulizumab（Ultomiris；Alexion）在美国上市，用于治疗成人PNH 患者。这种极其罕见的导致人体衰弱的血液疾病以溶血为特征，即红细胞被补体系统所破坏。PNH 在所有种族、背景和年龄的男性和女性中均可发病，平均发病年龄在30 岁左右。症状包括疲劳、吞咽困难、呼吸急促、腹痛、勃起功能障碍、排深色尿和贫血。慢性溶血的最严重后果是血栓形成，可累及全身血管，损害重要器官并可能导致过早死亡。FDA已授予ravulizumab优先审评资格，并认定其为孤儿药。2019 年下半年，ravulizumab 在欧盟和日本获批用于治疗PNH。

2019年10月，FDA批准了ravulizumab 的第2个适应证：用于治疗成人和1个月以上的儿童aHUS 患者，以抑制补体介导的血栓性微血管病。aHUS 是一种罕见疾病，可导致肾脏小血管中形成异常的血凝块。如果这些血凝块阻塞或影响了血流，可能会引起严重的医学问题，包括溶血性贫血、血小板减少症和肾衰竭。aHUS 可发生于任何年龄，通常由环境因素和遗传因素共同引起[15]。Ravulizumab 的这一适应证也获得了孤儿药认定，并立即在aHUS 人群中进行推广使用。

8 胃肠道药物

质子泵（H+/K+-ATP 酶）抑制剂（PPI）广泛用于治疗胃溃疡和胃食管反流病（GERD）。通常认为这些药物具有安全性，但长期使用可能会导致骨折风险增加，因为它们可能干扰钙吸收。为了克服现有PPI 的缺点，新一代钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）已被开发出来，并在临床试验中进行了疗效评价。P-CAB 在 pKa值较高的情况下以钾离子竞争性的方式可逆性地抑制H+/K+-ATP 酶的活性，且在低pH 值条件下可提高药物的稳定性。这些特性使得P-CAB 具有更好的药代动力学特征，表现为起效时间差异较小、胃酸分泌减少、24 h 内疗效延长以及在各种类型的患者中获得一致的疗效。2019年，CJ HealthCare 公司在韩国上市了P-CAB 药物tegoprazan（K-CAB）。该药物的适应证为GERD，包括糜烂性食管炎和非糜烂性食管反流病。

2019年11月，FDA批准RedHill Biopharma 公司的三联药物Talicia（奥美拉唑镁/阿莫西林/利福布汀）用于治疗成人幽门螺杆菌感染。Talicia 是唯一获批用于治疗幽门螺杆菌感染的含利福布汀的治疗药物，旨在消除幽门螺杆菌对当前基于克拉霉素的标准治疗的高耐药性。RedHill 预计将于2020 年第一季度在美国推出Talicia。

Aemcolo 是Cosmo Pharmaceuticals 公司开发的利福霉素的新型制剂，已获得RedHill Biopharma 的销售和市场化许可在美国上市销售，其新适应证为成人旅行者腹泻。Aemcolo 是一种胃肠道吸收量最小的抗生素缓释剂，可以递送至结肠。该药尤其适用于非侵袭性大肠埃希菌菌株引起的旅行者腹泻；为避免产生耐药菌，Aemcolo 应仅用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。FDA 授予Aemcolo 合格感染性疾病产品（QIDP）和快速通道资格。

Ardelyx 公司的tenapanor（Ibsrela）于2019 年9月获批用于治疗成人便秘型肠易激综合征。Tenapanor是一种几乎不被人体吸收的小分子药物，可通过抑制钠/氢交换蛋白3（NHE-3）在胃肠道局部发挥作用。膜蛋白NHE-3 在大肠和结肠中高度表达，可调节肠道对盐和水的吸收。肠道对钠过度吸收，减少粪便中的含水量导致便秘发生。NHE-3 抑制剂通过减少整个胃肠道对钠的吸收，帮助恢复或增加肠道中的肠液含量，从而恢复肠内容物的正常水合，加速肠道的粪便转运并缓解疼痛。Ardelyx 公司目前正在与潜在的战略合作伙伴讨论有关Ibsrela 在美国上市的事宜。