B细胞慢性淋巴增殖性疾病的治疗进展

时会贞，王树叶

(1.哈尔滨医科大学研究生院，哈尔滨150001； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科，哈尔滨150001)

B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-cell chronic lymphoproliferative diseases，B-CLPDs)是一组累及外周血、骨髓及淋巴组织的成熟B细胞克隆增殖性疾病。B-CLPDs主要包括慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)、滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)和淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)/华氏巨球蛋白血症(waldenström macroglobulinemia，WM)等[1]。B-CLPDs好发于中老年人，是一组惰性非霍奇金淋巴瘤，具有向侵袭性亚型转化的风险，治疗后可缓解，但难以治愈。一线化疗后可以很快复发，复发患者往往需要新药治疗。近年随着研究的不断深入，新药层出不穷，如布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制剂依鲁替尼、Bcl-2抑制剂Venetoclax等已在复发/难治性恶性淋巴瘤中显示出良好的效果，并具有可接受的不良反应；另外，免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1，PD-1)单抗和嵌合抗原受体-T(chimeric antigen receptor-T，CAR-T)细胞疗法等的出现，使B-CLPDs的治疗从传统的细胞毒性化学治疗转向新型的小分子抑制剂靶向治疗，给B-CLPDs患者带来了新希望。现就常见B-CLPDs的治疗进展予以综述。

1 CLL/SLL

近年来，CLL患者的治疗正在发生重大变化，CD20单克隆抗体的出现使一线治疗的预后得到显著改善。目前，对于年龄≤65岁的患者的化学免疫治疗采取FCR方案(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)；对于年龄>65岁、感染风险较高的患者应考虑使用BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)[2]；对于药物适应性差或有相关合并症的患者应接受苯丁酸氮芥与CD20抗体治疗，最好是Obinutuzumab[3]；携带遗传学异常[如del(17p)或p53突变]的CLL患者对化学免疫治疗的反应均较差[4]，因此需要不同的治疗方法。新药BTK抑制剂依鲁替尼和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)抑制剂Idelalisib已在高危和复发/难治患者中显示出疗效，目前正在临床试验中进行一线治疗评估。新药的出现将深刻改变CLL的治疗方法。

FCR方案和BR方案是CLL/SLL最有效的治疗方案之一。在一个单机构Ⅱ期试验中，300例患者使用FCR方案，总体反应率(overall response rate，ORR)为95%，完全缓解(complete response，CR)达72%[5]。德国CLL研究小组的CLL8Ⅲ期试验显示，FCR方案疗效显著优于FC方案(氟达拉滨+环磷酰胺)，并将FCR方案作为年轻、状态尚可的CLL患者的一线治疗方案[6]。另外，BR方案在CLL患者的一线治疗中也显示出良好的效果，一项CLLⅡ期试验(n=117)结果显示，其ORR为88%，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为33.9个月，总生存率为90.5%[7]。

除FCR和BR方案外，抗CD20单克隆抗体(Ofatumumab和Obinutuzumab)已被美国食品药品管理局批准与苯丁酸氮芥联合用于不能耐受FCR或BR方案的老年体弱患者[3]。Goede等[3]的研究显示，与单用苯丁酸氮芥相比，Obinutuzumab和苯丁酸氮芥联合的PFS和总生存期(overall survial,OS)均有所延长。

在过去的10年中，新型的分子靶向药物(如依鲁替尼、Idelalisib和Duvelisib、Venetoclax)以及第二代BTK抑制剂陆续研发[8]。尽管这些新药最初只是在复发和难治性患者中获得批准，但它们的治疗作用已逐渐在临床试验中得到验证。如依鲁替尼已用于所有CLL患者的一线治疗，在依鲁替尼的Ⅰb～Ⅱ期研究中应用依鲁替尼单药治疗，中位随访5年，结果显示初治CLL患者的ORR为87%(27/31)，而复发和难治性CLL患者的ORR为89%(90/101)[9]。

Venetoclax是一种Bcl-2蛋白抑制剂，最初被用于复发和难治性CLL伴del(17p)者，近年被批准与利妥昔单抗联合应用[10]。在一项复发/难治性CLL患者(n=116)的Ⅰ期研究中，ORR为79%，CR为20%[11]。Jain等[12]研究证明，联合使用Venetoclax和依鲁替尼是治疗高危和老年CLL患者的有效口服方案。

虽然新型药物的出现代表了CLL治疗的重大进步，但如何充分利用这些新药也带来了新的挑战。目前正在进行的研究着重于如何最好地对这些疗法进行使用或在免疫疗法中联合使用，以及如何管理那些无论单药治疗还是联合用药治疗均失败的患者。

2 MCL

对于65岁以下、符合治疗条件的MCL患者，通常采用利妥昔单抗联合以阿糖胞苷为基础的治疗方案，然后以自体干细胞移植巩固，最后应用利妥昔单抗单药维持治疗。一项Ⅱ期研究(n=23)使用利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷方案，然后行自体干细胞移植，随访13个月，结果显示CR为 96%，无进展生存率达到 96%[13]。Mondello等[14]研究表明，与R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+泼尼松)相比，BR方案显著改善了MCL患者的PFS，且毒性更小。一项临床试验比较了BR方案与R-CHOP方案的疗效，并进行了5年随访，结果表明，BR方案在改善PFS方面优于R-CHOP方案，但OS相似[15]。

依鲁替尼的出现是MCL治疗的巨大飞跃。有研究对370例接受依鲁替尼单药治疗的复发性MCL患者进行分析，并中位随访41.5个月，结果显示，中位PFS和OS分别为12.5个月和26.7个月[16]。此外研究证明，依鲁替尼与利妥昔单抗联合治疗在复发性MCL患者中具有显著疗效，中位随访47个月，CR由44%提高至58%，中位PFS为43个月，未达到中位OS[17-18]。欧洲一项Ⅱ期多中心试验也报道了依鲁替尼+利妥昔单抗与来那度胺的联合应用，该试验对50例既往接受过治疗的MCL患者进行了研究，中位随访17.8个月，结果ORR为76%，CR为56%[19]。一项针对依鲁替尼与palbociclib联合的Ⅰ期试验结果示，ORR为67%(18/27)，CR为37%(10/27)，2年无进展生存率为59%(16/27)[20]。

Acalabrutinib是二代BTK抑制剂，与其他激酶相比，Acalabrutinib具有更高的选择性及较少的脱靶抑制作用和不良反应。一项多中心Ⅱ期临床试验研究对124例复发的既往接受过二线治疗的MCL患者使用Acalabrutinib治疗，中位随访15.2个月，结果显示ORR为81%，CR为40%[21]。目前正在积极探索Acalabrutinib与Venetoclax联合在复发性MCL患者中的使用。

3 MZL

利妥昔单抗在MZL中的维持治疗对生存也起一定作用。一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期研究评估了Ⅲ～Ⅳ期CD20阳性的MZL患者使用一线治疗方案R-CVP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)]治疗后利妥昔单抗维持治疗 2年的生存疗效，证明了R-CVP方案后利妥昔单抗维持治疗在Ⅲ～Ⅳ期MZL患者中表现出良好的作用，且毒性较小[22]。一项针对结外边缘区B细胞淋巴瘤患者的随机研究表明，与单药苯丁酸氮芥治疗相比，苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗可以改善ORR，而CR则存在显著差异[23]。另外一项研究纳入了包括MZL在内的初治惰性非霍奇金淋巴瘤患者，结果显示，BR方案与标准疗法疗效相似，具有可接受的安全性[24]。

尽管这些研究显示出较高的初始治疗反应，但许多患者仍无法持久缓解，因此需要研究新药以改善患者的预后。MZL的发病机制主要为与免疫微环境有关的B细胞受体信号通路的改变，因此靶向这些异常通路是MZL有效治疗的策略。来那度胺是第二代免疫调节药物，已有效治疗各种B细胞淋巴瘤。一项前瞻性Ⅱ期研究对18例复发/难治性MZL患者应用来那度胺单药治疗的效果进行了评估，结果显示其ORR为61%，CR为33%[25]。在一项Ⅱ期临床试验中，来那度胺+利妥昔单抗用于初治 MZL，中位随访75.1个月，结果显示其中位PFS为59.8个月[26]。

PI3K抑制剂和Bcl-2蛋白抑制剂在MZL治疗中的应用也有报道。如一项前瞻性研究评估了PI3K-δ抑制剂Idelalisib在15例复发/难治性MZL患者中的应用，结果显示ORR为47%[27]。另外，有学者在19例MZL患者中评估了含有PI3K-α和PI3K-delta抑制剂的双重结合药物Copanlisib的疗效，结果发现，13例患者疾病有缓解，ORR为68%[28]。

第一阶段的人类前瞻性研究显示，在Bcl-2拮抗剂venetoclax诱导的3例MZL患者中有2例患者疾病缓解，ORR为67%[29]。还有多项针对MZL的临床试验评估了新型药物及其联合用药，如糖工程化的抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab、Copanlisib与Rituximab联合，依鲁替尼与Rituximab联合以及蛋白酶体抑制剂卡非佐米联合或不联合利妥昔单抗；另外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和新型BTK抑制剂Zanuburitnib也正在研究中[30]。

4 FL

临床上，FL诊断时大多已处于晚期，此时是否治疗以及治疗方案的选择取决于肿瘤负荷、患者年龄、合并症以及患者的自我选择。晚期患者在诊断时可能无症状，因此并不是所有患者均需立即开始治疗。体弱且不适合化疗的患者应考虑利妥昔单抗单药治疗，30%伴有症状的晚期患者单独使用利妥昔单抗，可能超过10年不需要进一步治疗[31]。一线治疗后，约20%的患者会在2年内早期复发[32]，复发患者可考虑用新药治疗。

Obinutuzumab是一种抗CD20单克隆抗体，一项Ⅲ期临床试验报道了Obinuzutuzumab或Rituximab联合化疗治疗惰性FL或MZL，结果显示，联合Obinutuzumab组的PFS长于联合Rituximab组，但联合Obinutuzumab组更容易发生高级别不良反应[33]。FL的遗传学标志是组蛋白修饰酶的突变，约25%的病例中zeste基因增强子同源物2酶发生了突变[34]。同时，也有zeste基因增强子同源物2抑制剂tazemetostat及组蛋白去乙酰化酶抑制剂在FL治疗中的临床研究。B细胞受体信号的慢性激活在FL疾病进展中至关重要，可导致多种信号转导途径的激活，进而促进恶性B细胞的增殖和存活[35]。一项复发/难治性FL的Ⅱ期试验结果显示，单药依鲁替尼未达到该药物的疗效评估指标下限ORR阈值[36]。另一项依鲁替尼治疗复发性FL的Ⅱ期试验也得出相似结果，而胱天蛋白酶募集结构域11突变可以预测依鲁替尼的耐药性[37]。鉴于单药疗法的活性有限，目前正在研究依鲁替尼联合用药治疗FL。PD-1与程序性细胞死亡配体(programmed cell death-ligand，PD-L)1和PD-L2产生抑制信号，导致T细胞凋亡；此外，PD-1抑制剂通过减少自然杀伤细胞介导的杀伤作用而抗肿瘤细胞毒性[38]。PD-1途径抑制剂(即免疫检查点抑制剂)正在FL中进行临床研究，如Atezolizumab[39]。虽然单药活性在FL中的作用有限，但可能与其他试剂(如CD20单抗)有协同作用[40]。

Hu5F9-G4是一种靶向CD47的人源化抗体，可刺激肿瘤吞噬作用和抗肿瘤反应，有学者在复发/难治性FL中进行了Ⅰ/Ⅱb期临床试验，结果显示其ORR和CR分别为71%和43%[41]。抗体-药物结合物，旨在将细胞毒性药物靶向传递给表达在肿瘤细胞的抗原，目前正在研究抗体-药物结合物对FL的治疗作用[42]。此外，一种抗CD19 CAR-T细胞疗法，Tisagenlecleucel的自体T细胞通过基因修饰以携带针对CD19的特异性抗原，这种疗法正在复发/难治性FL中进行Ⅲ期临床试验[43]。因此，免疫化疗或单克隆抗体仍是一线治疗及首次复发FL患者的标准选择。

5 LPL/WM

LPL/WM治疗可选择核苷酸类似物(即氟达拉滨和克拉屈滨)和烷化剂(即环磷酰胺和苯达莫司汀)与抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合，但考虑到干细胞损伤和其他毒性，核苷酸类似物很少用于治疗WM[44]。在回顾性和前瞻性研究中已进行了含烷化剂方案的评估，如CDR方案(环磷酰胺+地塞米松+利妥昔单抗)和BR方案[45-48]。在一线治疗时，这些方案的ORR为80%～90%，中位PFS为3～5年[30]。利妥昔单抗也可用作单药治疗，但约7%的LPL/WM患者对利妥昔单抗不耐受，故可以使用Ofatumumab[49]。另外，卡非佐米、利妥昔单抗联合地塞米松作为一线药物治疗WM的ORR为87.1%(27/31)，且不受MYD88(L265P)或CXCR4(WHIM)突变状态的影响[50]。

依鲁替尼已获批用于治疗有症状的WM患者，30例初治WM患者采用依鲁替尼治疗的前瞻性研究报告显示，ORR为100%，18个月无进展生存率为92%[51]。一项随机Ⅲ期研究评估了依鲁替尼+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗的疗效，随访30个月，结果显示，依鲁替尼+利妥昔单抗联合治疗组的ORR高于安慰剂+利妥昔单抗组(92%比47%)[52]。

另外，新型BTK抑制剂、Bcl拮抗剂、抗CD38和抗CXC趋化因子受体4单克隆抗体以及PI3K抑制剂也正在LPL/WM治疗中进行评估。新型口服BTK抑制剂Acalabrutinib和Zanubrutinib已被证明在WM患者中安全有效[53-54]，与依鲁替尼相比，这些药物更加具有特异性，对BTK的亲和力更高。另外，依沙佐米、地塞米松和利妥昔单抗联合应用也已被证明对WM患者安全有效[55]。一项针对骨髓瘤和WM患者的Ⅰb/Ⅱ期前瞻性研究对Oprozomib单药进行了研究[56]。此外，免疫治疗的巨大潜力也引起了全世界的关注。CAR-T细胞疗法，一种新型的被动免疫疗法于1989年首次被发现[57]，用于难治性血液系统恶性肿瘤的治疗。通过体外基因转移技术，T细胞可以在CAR靶向特异性抗原上表达，相较于传统T细胞，CAR-T细胞的优势是将T细胞武装上CAR，结合特异性抗体识别的靶标，没有抗原呈递，从而打破了主要组织相容性复合体的限制[58]。

6 小 结

B-CLPDs是一组具有异质性临床过程的不可治愈性疾病。近年来，B-CLPDs的治疗方案一直在不断改进，新药的适应证也在不断扩大。依鲁替尼是耐受性良好的口服BTK抑制剂，在治疗B-CLPDs中具有重要作用。依鲁替尼发展迅速，现已被批准用于CLL患者或至少接受过一种治疗的MCL患者以及WM患者。目前正在探讨依鲁替尼在多种B细胞恶性肿瘤中的单药或联合用药。Venetoclax是一种高度选择性的Bcl-2抑制剂，已被用于治疗复发/难治性CLL及急性髓细胞性白血病。Venetoclax在单药和联合用药中预后良好，因此新的适应证正在迅速扩大。Venetoclax治疗潜力尚未得到开发，但PD-1/ PD-L1、CAR-T细胞疗法等的出现使患者预后不断改善，有望实现疾病的“治愈”。