多发性骨髓瘤相关性肾损伤的治疗进展

王姗姗，陈卫琼，屈付君，王晓桃

(桂林医学院第二附属医院血液内科，广西 桂林 541100)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性克隆性疾病，异常增生的浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白及其片段导致靶器官损害。MM发病率较高，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的1%[1]。该病临床特征复杂，主要表现为贫血、高钙血症、骨痛、肾损伤等。肾损伤[肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)<60 mL/min]是MM的常见并发症之一，约50%的MM患者肾功能受损，其中12%～20%的患者有急性肾损伤[2]。管型肾病是由含有T-H糖蛋白的单克隆轻链沉淀闭塞肾远端小管腔所致，是MM肾损伤的主要原因。研究表明，肾功能正常的MM患者中位总生存期为26～34.5个月，伴肾损伤的MM患者中位总生存期为8.6～18个月，且肾损伤严重程度与总生存期呈负相关[3]。因此，深入探讨伴肾损伤MM的治疗进展对改善该类患者的生活质量并延长其生存期具有重要意义。国内外不少学者对伴肾损伤的MM患者进行了深入研究，目前硼替佐米已成为伴肾损伤MM患者管理的一线药物[4]，长时间高截流量血液透析较血浆置换能更有效地体外清除血清游离轻链。已证实大剂量化疗加自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)在重度肾损伤患者中起作用，且重度肾损伤不是AHSCT的禁忌证。现针对伴肾损伤MM患者的治疗方法，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACI)、AHSCT、血液净化、肾移植的临床价值进行综述。

1 蛋白酶体抑制剂

1.1硼替佐米 硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，具有减少炎症反应、延长细胞周期、减缓肿瘤细胞生长、抑制新生血管生成的作用，可使单克隆轻链快速减少从而改善肾功能；除此之外，硼替佐米还可以调节细胞内信号转导机制和基因表达，保护肾脏近端小管细胞免受核因子κB的抗凋亡作用，是伴肾损伤MM患者的首选治疗方案，即使是透析患者，也不需调整剂量。研究报道，使用硼替佐米治疗后MM患者的肾功能得到逆转或改善，部分患者甚至脱离了透析治疗[5-6]。在一项纳入11项回顾性队列研究的Meta分析中，学者分析了接受以硼替佐米为基础治疗的伴肾损伤的MM患者(n=413)和未接受以硼替佐米为基础治疗的伴肾损伤的MM患者(n=540)的疗效，结果显示硼替佐米组与非硼替佐米组骨髓瘤的总缓解率分别为71%和48.3%，完全缓解率分别为21%和5.7%；肾脏总缓解率分别为 60.5%和44.5%，完全缓解率分别为54.5%和37.4%，表明以硼替佐米为基础的治疗可以改善骨髓瘤的整体反应和肾脏的整体缓解。硼替佐米与其他药物联合，如多柔比星、地塞米松，可使20%～30%的透析患者最终脱离透析[7]。一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，68例初治与复治伴肾损伤的MM患者接受硼替佐米联合多柔比星与地塞米松治疗，结果显示84%的患者肿瘤有应答，平均肾小球滤过率从29 mL/min提高至48.8 mL/min，36%的患者肾小球滤过率达60 mL/min以上；除此以外，9例透析患者中3例脱离透析[8]。总之，应用以硼替佐米为基础的化疗能使伴肾损伤的MM患者肾功能得到显著改善，在其治疗中起重要作用。

1.2卡非佐米 卡非佐米是一种选择性、不可逆的蛋白酶体抑制剂，能结合并抑制20S蛋白酶体的活性，2015年经美国食品药品管理局批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)患者。与硼替佐米相比，卡非佐米起更强、更持久的蛋白酶体抑制作用。由于肾功能及肾脏透析不影响卡非佐米的药动学，故临床使用不需调整剂量。在一项Ⅱ期临床试验中，50例伴有肾损伤的RRMM患者，接受为期3周的卡非佐米治疗，结果发现25%的患者肾功能得到改善，无进展生存期为7.9个月，常见不良反应为贫血、血小板减少，提示其对伴肾损伤的RRMM有治疗作用[9]。在一项Ⅲ期随机临床试验中，929例伴肾损伤的RRMM患者(纳入标准包括CrCl≥15 mL/min)接受卡非佐米联合地塞米松治疗(n= 464)与硼替佐米联合地塞米松治疗(n= 465)，结果显示两组均对伴肾损伤的RRMM患者治疗有效，且卡非佐米组的中位无进展生存期、总生存期均长于硼替佐米组(14.1个月比9.4个月、35.3个月比29.7个月)，证明卡非佐米也可以用于伴肾损伤的MM患者[10]。

2 免疫调节剂

2.1沙利度胺 沙利度胺是第一种被证明治疗MM有效的免疫调节药物，其能抑制肿瘤坏死因子的产生、骨髓瘤细胞增殖及抗血管生成。沙利度胺在肝脏中通过非酶水解进行生物转化形成多种代谢物，经过尿液的排泄量<1%，可用于透析患者且不需要调整剂量[4]。一项针对20例伴肾损伤的MM患者的研究采用沙利度胺联合高剂量地塞米松方案治疗，结果显示45%的患者肾功能中位缓解时间为7个月，表明其可使伴肾功能不全的MM患者肾功能得到改善[11]。另一项研究对13例伴肾损伤的MM患者采用沙利度胺联合地塞米松方案治疗，结果显示65%的患者肾功能缓解[12]。此外，沙利度胺可能与肾衰竭患者中的高钾血症有关[13]，故透析患者应特别注意。

2.2来那度胺 来那度胺是一种新型免疫调节剂，其主要作用机制是增强机体免疫细胞活性，上调相关抗肿瘤细胞因子合成水平，抑杀肿瘤细胞。一项针对353例MM患者采用RD方案(来那度胺联合地塞米松)治疗的研究显示，不伴肾损伤的MM患者与伴中度肾损伤(30 mL/min< CrCl <60 mL/min；n=82)和重度肾损伤(CrCl<30 mL/min；n=16)的MM患者的总体反应率和无进展生存期相比差异无统计学意义[14]。一项采用RD方案治疗伴中度(30 mL/min

2.3泊马度胺 泊马度胺是一种新型的免疫调节剂，具有可直接抗骨髓瘤、基质支持抑制和免疫调节的作用。其于2013年2月8日被美国食品药品管理局批准用于至少经过两种治疗无效(包括来那度胺和硼替佐米)和最后一次治疗后60 d内病情恶化的患者。在一项开放性研究(MM-003)中，79例伴肾损伤的MM患者采用泊马度胺联合低剂量地塞米松方案[泊马度胺4 mg(第1～21天)、低剂量地塞米松40 mg(第1、8、15、22天)]治疗1个周期(28 d)，结果显示42%的患者出现肾功能改善(CrCl≥60 mL/min)；43例患者采用泊马度胺联合高剂量地塞米松方案[泊马度胺4 mg(第1～21天)、高剂量地塞米松40 mg(第1～4、9～12、17～20天)]治疗1个周期(28 d)，47%的患者肾功能得到改善，两个治疗组的平均改善时间相似，分别为1.0个月和0.9个月，在这些肾功能改善患者中，中位无进展生存期分别为6.5和3.2个月，中位总生存期分别为12.6和10.1个月，表明肾功能不全MM患者的无进展生存期和总生存期均获益于泊马度胺联合低剂量地塞米松治疗，而其常见不良反应为中性粒细胞减少、贫血及感染[18]。近年来，来那度胺、沙利度胺和硼替佐米等新的治疗选择已改善许多MM患者的预后和生存率，但肾损伤仍是MM的显著危险因素[19]。因此，泊马度胺联合低剂量地塞米松在肾功能受损的RRMM患者中的疗效尤为重要。一项 Ⅱ 期临床试验(MM-013)前瞻性研究了泊马度胺联合低剂量地塞米松在伴肾损伤的RRMM患者中的疗效，81例患者经治疗后显示该治疗方案对伴中重度肾损伤的RRMM患者有效、安全，包括需要血液透析的RRMM患者[20]。可见，泊马度胺多药联合方案是伴肾损伤的RRMM患者的较好选择。

3 HDACI

组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase，HDAC)相互作用以调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平。HDACI抑制HDAC去除乙酰基，维持组蛋白和非组蛋白乙酰化、组蛋白和其他蛋白质的积累，以及表观遗传学上沉默的肿瘤抑制基因的再激活，导致细胞周期停滞和细胞凋亡[21]。帕比司他是一种新型、广谱HDACI，已于2015年经美国食品药品管理局批准用于MM。截至目前，已完成的临床试验未报告任何与HDACI使用相关的临床肾脏不良反应，然而，有重要的临床前证据支持HDACI在各种肾病模型中的有益作用。在体外，HDAC与肾纤维化有关，可能与调节炎症和促纤维化基因的表达以及介导肾纤维化的细胞信号通路的激活有关[22]。Liu等[23]研究显示，HDACI可以减弱肾纤维化的发展并抑制肾间质成纤维细胞的活化和增殖。这些研究证明了HDACI治疗MM肾病的未来潜力。但试验有限，安全性和有效性尚需进一步验证。

4 血液净化

4.1高截留量血液透析 高截留量血液透析即采用高截留量膜进行的血液透析。高截留量膜通常是指膜孔径8～10 nm的透析膜，对大分子物质清除具有显著优势，临床应用日趋增多。专家共识建议使用高截留量血液透析，因为常规血液透析不能有效去除血清游离轻链[24]。一项纳入94例新诊断骨髓瘤肾病患者的临床试验显示，高截留量血液透析组3个月血液透析独立率为41.3%，而常规血液透析组为33.3%(P=0.42)；在6个月时，高截留量血液透析组和常规血液透析组的血液透析独立率分别为56.5%和35.4%(P=0.04)； 在12个月时，高截留量血液透析组和常规血液透析组的血液透析独立率分别为60.9%和37.5%(P=0.02)。且高截留量血液透析组的中位无进展生存期为35个月，常规血液透析组为20个月；任何级别的血液透析相关不良事件发生率在高截留量血液透析组为43%，在常规血液透析组为39%(P=0.83)，表明高截留量血液透析可安全有效地应用于伴肾损伤的MM患者[25]。一项小样本研究发现，高截留量血液透析可在很大限度上降低血清游离轻链水平，结合规范、系统治疗后，18例患者中13例脱离透析治疗[26]。可见，高截留量血液透析可作为一种新的治疗MM患者肾损伤的方法，同时也有助于控制疾病的进展。

4.2超滤再生血液透析滤过 超滤再生血液透析滤过是一种利用对流、扩散和吸附分离的血液透析滤过方式，可有效降低血清游离轻链水平，无须补充白蛋白，能有效清除伴肾衰竭的MM患者体内游离轻链。一项多中心回顾性研究中，7例伴肾损伤的MM患者接受超滤再生血液透析滤过治疗后游离轻链水平显著降低(最低24%，最高90%，中位数74%)，6例患者恢复了肾功能并摆脱了透析[27]。该研究表明，超滤再生血液透析滤过对于肾功能恢复效果显著，具有成本效益比良好和治疗方案简单的优势。在4例伴肾损伤的MM患者接受超滤再生血液透析滤过的研究中，所有患者的血清游离轻链水平在治疗1周后均下降50%，而血清白蛋白水平保持不变，3例患者均恢复了肾功能并摆脱了透析[28]。然而，目前研究的样本量太少，需要更多的随机对照试验证实。

5 AHSCT

AHSCT是治疗MM的一线方案。即使在新药时代，法国骨髓瘤工作组2009等多项临床研究均证实MM 患者可以从AHSCT中获益[29]，但目前国内对于AHSCT治疗伴肾功能不全的MM的研究较少。2017年国际骨髓移植登记处报道了AHSCT治疗肾功能不全的MM的病例分析，回顾性分析了2008—2013年以北美地区为主的接受AHSCT治疗的MM患者的临床资料(n=1 492)，其中伴中度肾损伤的MM患者185例，伴重度肾损伤的MM患者67例，在67例重度肾功能受损患者中有35例在接受AHSCT治疗前进行了透析治疗，而重度肾功能受损患者在接受AHSCT治疗后，髓系造血重建的中位时间为11.5 d，血小板重建的中位时间为18 d，肾功能正常、中度和重度肾损伤患者的5年无进展生存率分别为35%、40%和27%(P=0.42)，5年总生存率分别为68%、68%和60%(P=0.69)，100 d移植相关死亡率均为0；35例接受透析治疗的患者在进行AHSCT治疗后，有34例脱离了透析[30]。以上结果表明,肾功能受损患者在接受AHSCT治疗后生存质量得到改善，且中、重度肾损伤患者进行AHSCT治疗相对安全、可行。一项回顾性、多中心研究，纳入了55例伴肾衰竭的MM患者，接受大剂量左旋苯丙氨酸氮芥预处理后进行AHSCT治疗，结果显示58%的患者接受AHSCT后达到非常好的部分缓解，联合硼替佐米诱导的患者中96%患者在AHSCT治疗后出现部分缓解，中位总生存期为76个月，中位无进展生存期为55个月；在多变量分析中，左旋苯丙氨酸氮芥的剂量(140 mg/m2)与较好的无进展生存期相关(18个月，P=0.005)；AHSCT后的常见并发症，包括中性粒细胞减少(75%)和重度黏膜炎(34%)[31]。可见，以单用左旋苯丙氨酸氮芥(140 mg/m2)或联合其他药物为预处理方案的AHSCT，对于伴肾衰竭的MM患者是一种有益的治疗方法。另一项多中心、回顾性研究也报道，即使透析依赖MM患者也不影响AHSCT治疗后的造血重建[32]。因此，肾损伤并不是MM患者进行AHSCT的禁忌证，即使是透析依赖的患者也均可在疾病控制和肾功能改善方面获益于AHSCT，但需注意在AHSCT治疗过程中应密切观察黏膜炎及感染等并发症并及时处理。

6 肾移植

MM患者中肾损伤的发展与预后不良有关。Decourt等[33]报道，有终末期肾病的MM患者的中位生存期仅为18.3个月。MM患者在接受AHSCT治疗后可以成功地进行肾移植。在过去，MM患者只有在诱导治疗完全缓解数年后才考虑肾移植，然而，该方法常因并发严重感染而复发和死亡。近年来，多个机构报道了MM患者肾移植的病例。有文献报道了4例伴终末期肾病的MM患者在接受沙利度胺和硼替佐米等新药诱导治疗或联合AHSCT获得了非常好部分缓解后接受肾移植，肾移植后采用免疫抑制剂(包括巴利昔单抗诱导、他克莫司、麦考酚酸和泼尼松龙)维持治疗；随访时间为肾脏移植后16～58个月，4例患者在肾移植后的58个月内肾功能均得到明显改善，肾小球滤过率>59 mL/(min·1.73 m2)，均未出现排斥反应或感染BK病毒或巨细胞病毒，仅出现轻微的感染并发症[34]。Shah等[35]报道了5例接受肾移植伴终末期肾病的MM患者，接受沙利度胺和硼替佐米等新药诱导治疗达到非常好的部分缓解或完全缓解(中位时间10个月)后接受AHSCT，经AHSCT治疗(中位时间为27个月)后进行肾移植，移植后采用免疫抑制剂(包括巴利昔单抗诱导、他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松龙)维持治疗；在肾移植后6个月和16个月时，2例患者出现MM复发，且最后均死亡(中位时间为移植后52个月)，其他3例患者未出现MM复发；2例患者经历了移植物排斥并在移植(中位时间39个月)后恢复透析，未出现MM复发的3例患者在移植后总生存期为55个月，移植后4年的存活率为80%。基于有限的可用数据，肾移植可能是MM合并终末期肾病患者可行的治疗选择。

7 小 结

肾损伤是MM患者常见的并发症，也是预测其不良预后的重要指标。目前含硼替佐米的方案被认为是该病的一线治疗方案。而AHSCT治疗伴肾衰竭的MM患者仍需要多中心数据支持。血液透析，尤其是高截留量血液透析可以改善患者的预后。新型药物化疗联合延迟高截留量血液透析为MM型肾衰竭患者的治疗带来新希望，但仍需更多临床证据支撑。新型靶向治疗的使用已经显著改善MM患者的存活和总体预后，然而这些药物对肾脏不良事件的报道却不断增加。及时识别这些毒性可以帮助正确管理MM患者。因此，亟须寻找更加科学有效的治疗方式，以期更有效地提高MM患者的生存率和生活质量。