磷酸奥司他韦颗粒致耳痛谵妄1例

赵倩，关世奎，彭程

(解放军联勤保障部队北戴河康复疗养中心药剂科，北戴河 066100)

1 病例介绍

患儿，女，9岁，体质量20 kg，自述与乙型流感患儿密切接触后，于2019年3月30日下午出现发热，体温最高39.2 ℃，自用小儿退热栓，体温未见明显下降。2019年3月31日上午就诊于我院内科，体检：体温39.4 ℃，咳嗽，无痰，咽红，扁桃体不大，既往有多次肺炎、支气管炎住院史，先天性卵圆孔未闭行介入封堵术后4年，否认食物、药物过敏史，血常规：白细胞计数4.01×109·L-1，淋巴细胞计数0.96×109·L-1，淋巴细胞比率23.9%；肺炎支原体抗体阳性1：160；外院鼻咽抽取物确诊为乙型流感。使用磷酸奥司他韦颗粒(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，商品名：可威，批号：0371903011，规格：每袋15 mg)45 mg，po，bid；同时使用阿奇霉素干混悬剂(石药集团欧意药业有限公司，商品名：维宏，批号：063180421，规格：每袋0.1 g)0.2 g，po，qd；布洛芬混悬液(江苏恒瑞医药股份有限公司，商品名：吉浩，批号：181224LB，规格：100 mL：2 g)7.5 mL，po，qd。用药2 d后患儿逐渐出现吞咽时耳痛，并情绪激动易哭，耳痛时曾就诊于耳科，电镜检查：耳道内未见明显异常，故未采取其他特殊处理措施。用药3 d后，患儿已退热，停用布洛芬混悬液。用药5 d后(2019年4月5日)，抗病毒药和抗支原体药均达到疗程，停用磷酸奥司他韦颗粒和阿奇霉素干混悬剂。第5天夜间患儿发生谵妄一次。停药3 d后，患儿耳痛等症状逐渐好转，未再发生谵妄。

2 讨论

通过以下评价，判断患儿发生耳痛、谵妄与服用磷酸奥司他韦的关联性为很可能。①患儿服用磷酸奥司他韦2 d后逐渐出现以上症状，时间上合理，因为奥司他韦的半衰期为6～10 h，约5个半衰期后达到稳态血药浓度，与48 h后出现不良反应，时间相符；②耳痛和谵妄符合磷酸奥司他韦已知的不良反应；③停药3 d后，约7个半衰期，药物作用完全消除，不良反应逐渐消失；④未再次使用可疑药品，也未再次出现不良反应；⑤经询问，患儿既往支原体肺炎单独使用阿奇霉素干混悬剂和布洛芬混悬液时，未曾出现类似症状，且阿奇霉素和布洛芬无以上不良反应报道，所以判断与并用药品关系不大；患儿在已经退热后的服药第5天夜间发生谵妄，此时病情已好转，故判断与病情进展无关；患儿服药期间无其他治疗，故判断与其他治疗措施无关。

查阅磷酸奥司他韦颗粒说明书，有耳痛、谵妄等不良反应，但是国内报道不多。笔者查到的有致老年女性精神异常[1]、儿童自我伤害[2]、小婴儿头部和肢体不自主抖动[3]等的报道。

奥司他韦是抗流感病毒的一线药物，可使流感患者的病程缩短30%，病情严重程度减轻38%[4]，与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低19%；若在发病48 h内使用，病死率可降低50%(P=0.0001)[5]。

自2007年日本两名青少年服用磷酸奥司他韦胶囊(达菲)坠楼死亡后，人们对磷酸奥司他韦的安全性极为关注。2007年6月原国家食品药品监督管理总局发布《关于修订磷酸奥司他韦胶囊说明书的通知》要求：该品说明书[注意事项]项下增加以下内容：自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚[6]。2008年4月原国家食品药品监督管理总局发布《药物警戒快讯》，称罗氏制药公司修改达菲说明书，在“精神方面的不良事件”为副标题的信息和用药指南加入“药品上市后报告显示，在服用达菲的流感患者中出现神经错乱、行为异常而导致伤害的不良反应，以及一些致命的病例[7]。我国对该药品的不良反应报道主要是胃肠道症状、咳嗽、支气管炎，疲劳及神经系统症状(头痛、失眠、眩晕)，曾有抽搐和精神障碍的报道，但不能确定与药物的因果关系[8]。使用该药物治疗期间，应对患者的精神错乱、自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测，预防不良事件的发生。