免疫联合抗血管生成：肿瘤治疗的新策略*

宋羽霄，章必成

(武汉大学人民医院肿瘤中心，武汉 430060)

近十年来，以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)为代表的免疫治疗获得了巨大成功，不仅改变了恶性肿瘤治疗的格局，而且引领着肿瘤治疗的方向[1]。目前获批上市的ICIs主要包括程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1)抗体、程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)抗体等。但是，由于部分患者对ICIs原发性耐药，部分患者在接受治疗后出现获得性耐药，因此单药ICIs治疗疗效有限。抗血管生成治疗是另外一种肿瘤治疗方法，主要通过靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体VEGFR通路来实现抑制肿瘤生长的目的[2]。目前用于临床的抗血管生成药物主要包括VEGF抗体、VEGFR抗体和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)等。抗血管生成药物单药或者与化学治疗(化疗)、分子靶向药物联合治疗恶性肿瘤，虽然已取得一定成果，但是仍不能达到医生和患者的预期。联合使用ICIs和抗血管生成药物，是近年来兴起的一种新的抗肿瘤治疗策略。笔者在本文将对该联合疗法的现状与未来进行述评。

1 免疫联合抗血管生成治疗的机制

在肿瘤组织缺氧或特定基因改变的情况下，促血管生成因子如VEGF等大量释放，导致肿瘤新血管生成，直接促进肿瘤的生长和转移。此外，VEGF还能够通过下调淋巴细胞和T细胞功能、促进骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)扩增、诱导调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)增殖和分化、抑制树突状细胞(dendritic cells，DCs)前体细胞成熟等机制导致肿瘤微环境形成免疫抑制。一方面，抗血管生成药物可以通过：①促进抗原呈递，激活细胞毒性CD+8T细胞[3-4]；②促进淋巴细胞浸润和迁徙[5]；③逆转VEGF导致的免疫抑制[6]；④促使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞、免疫效应分子和治疗药物输送[7]等机制增强免疫治疗的疗效。另一方面，ICIs可以通过激活效应T细胞、上调γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌，导致肿瘤血管正常化，从而促进抗血管生成药物的功效，同时增强效应T细胞的浸润及杀伤功能[8]。由此可见，免疫治疗联合抗血管生成药物，可以形成一个正反馈，互相增效。

2 免疫联合抗血管生成治疗的临床研究进展

2.1晚期肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC) 多项Ⅰ期研究证实了ICIs联合抗血管生成药物一线或后线治疗晚期RCC具有良好的疗效[9]。Ib期NCT02133742研究显示，在入组的52例患者中，帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC的客观缓解率(objective response rate，ORR)为71%，三级以上毒副反应发生率为65%。另一项共入组55例晚期RCC患者的Ib期研究Javelin Renal 100结果显示，avelumab联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC的ORR为58%，全部级别的毒副反应发生率大于90%，但毒副反应均在可控范围内。

2019年，至少有3项Ⅲ期重磅研究获得成功。IMmotion151研究是晚期RCC领域首个取得阳性结果的的Ⅲ期研究[10]。该研究采用atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗晚期RCC，共纳入915例未接受过治疗的晚期RCC患者，其中454例入组atezolizumab联合贝伐珠单抗(bevacizumab)组，461例入组舒尼替尼单药组，纳入的患者中有39.6%(362例)呈PD-L1阳性。结果显示，与舒尼替尼单药组比较，atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗PD-L1阳性患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)明显延长[11.2 个月比7 个月，风险比(hazard ratio，HR)0.74]，95%置信区间(confidence interval,CI)[95%CI=(0.57，0.96)，P=0.021 7)，进展风险下降26%，另外一个主要终点意向性分析人群与PD-L1阳性人群的总生存期(overall survival，OS)也为阳性(尚未披露最终数据)。

Ⅲ期KEYNOTE-426研究是一项评价帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC的随机对照研究，共861例未接受过治疗的晚期RCC患者随机分为2组，其中432例接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗，429例接受舒尼替尼单药治疗。中位随访12.8个月后，与舒尼替尼单药组比较，联合组和对照组的中位PFS分别为15.1个月和11.1个月[HR=0.69，95%CI=(0.57，0.84)，P<0.001]，ORR分别为59.3%[95%CI=(54.5，63.9)]和35.7%[95%CI=(31.1，40.4)，P<0.001][11]。基于此研究，美国食品药品管理局(FDA)于2019年4月批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于一线治疗晚期RCC。

此外，Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究纳入了886例晚期RCC患者，其中442例接受avelumab联合阿昔替尼治疗，444例接受舒尼替尼单药治疗。结果显示，在PD-L1阳性患者中，avelumab联合阿昔替尼作为一线治疗方案，对比舒尼替尼单药，中位PFS分别为13.8个月和7.2个月，HR=0.61[95%CI=(0.47，0.79)，P<0.001〗]，中位OS分别为11.6个月和10.7个月[12]。基于此研究，avelumab联合阿昔替尼也得到美国FDA批准，用于晚期RCC患者的一线治疗。

2.2晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 已有多项I期研究证实了ICIs联合抗血管生成药物在晚期HCC中的疗效。Ib期KEYNOTE-524/Study 116研究共入组30例患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼(lenvatinib)治疗，在2019年美国癌症研究协会年会更新的数据中，研究者采用mRECIST标准评价，ORR为36.7%(独立评估委员会则认为高达60.0%)，疾病控制率(disease control rate，DCR)高达93.3%，中位PFS为9.7个月[13]。基于此结果，2019年7月，美国FDA授予帕博利珠单抗和仑伐替尼组合疗法突破性药物资格，用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性HCC。

同在2019年7月，基于另外一项Ib期研究，美国FDA授予atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗晚期或转移性HCC的突破性药物资格。这项Ⅰb期研究的结果显示，中位随访10.3个月后，在23例可有效评估的参与者中，有65.2%患者出现缓解(由独立审查机构根据RECIST 1.1评定)，由研究者评定的结果显示ORR为60.9%[14]。

2019年10月，评估atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除的HCC患者的Ⅲ期临床研究IMbrave150达到了两个共同主要终点：与索拉非尼单药组相比，在OS和PFS方面均达到统计学意义和临床意义的改善；联合用药的安全性与单药的已知安全性特征一致，未发现新的安全信号。除此之外，还有多项Ⅲ期一线治疗晚期HCC研究正在进行之中，包括LEAP-002研究(帕博利珠单抗+仑伐替尼)、COSMIC-312研究[atezolizumab+卡博替尼(cabozantinib)]和国内研究[卡瑞利珠单抗(camrelizumab)+阿帕替尼(apatinib)]等。

2.3晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 多项Ⅰ或Ⅱ期研究显示免疫治疗联合抗血管生成药物具有抗NSCLC活性。一项帕博利珠单抗联合ramucirumab用于后线治疗晚期NSCLC的Ⅰa/b期NCT02443324研究(n=27)显示，ORR为29.6%，85.2%患者至少经历了一次病灶缩小；6和12个月的PFS分别为66.7%，44.4%；6和12个月的OS分别为85.2%，66.7%。另外一项Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-524研究的结果显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的ORR为33.3%，DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。在2019年世界肺癌大会上，韩宝惠教授报道了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因(EGFR、ALK和ROS1)野生型的晚期NSCLC的疗效，研究共入组22例患者，16例确认部分缓解，ORR为72.7%，DCR达100%[15]。2019年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会报道了周彩存教授发起的一项采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往接受过二线及以上化疗的晚期EGFR和ALK野生型NSCLC患者的多中心II期临床研究，在91例可评估的患者中，ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月[16]。

笔者目前尚未见仅联用ICIs和抗血管生成药物一线或后线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究报道。Ⅲ期IMpower150研究采用ICIs、抗血管生成药物和化疗的“豪华”组合一线治疗晚期非鳞NSCLC，发现相较于化疗+贝伐珠单抗，atezolizumab+化疗+贝伐珠单抗不仅能明显改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝转移和EGFR/ALK基因突变的预设亚组得到临床获益，推测其原因为化疗和贝伐珠单抗的免疫调节作用使免疫治疗增效[17]。IMpower150研究显示atezolizumab+化疗+贝伐珠单抗可以成为晚期非鳞NSCLC的一种新的标准治疗方案，并已经成功获得美国FDA批准。

2.4其他恶性肿瘤 除上述恶性肿瘤之外，免疫联合抗血管生成药物在子宫内膜癌、食管癌、三阴性乳腺癌、微卫星稳定(microsatellite stability，MSS)型胃癌和肠癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、骨肉瘤等恶性肿瘤的治疗中也取得不错的成绩[18]。

2018年ASCO年会上报道了一项采用帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期子宫内膜癌患者的Ib/II期研究结果[19]。该研究共纳入53例晚期子宫内膜癌患者，研究者评估的ORR为39.6%(包括3例完全缓解)，中位PFS为7.4个月；3级不良反应发生率为59%，无4级不良反应发生。该研究还发现联合疗法的疗效不受微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)及PD-L1等重要疗效预测指标的影响。

2019年的ASCO会议报道了由黄镜教授团队进行的一项Ⅱ期临床研究，该研究使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗(紫杉醇脂质体+奈达铂)一线治疗晚期食管鳞癌。初步结果显示，入组的30例患者的ORR高达80%，DCR高达96.7%，虽然PFS和OS数据尚未成熟，但从近期结果来看，远期的结果令人期待[20]。

REGONIVO研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受的中位治疗线数为3线，入组后接受瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗。结果显示，ORR为40%，DCR为88%，中位治疗持续时间为6.1个月；其中，结直肠癌组的ORR为36%，MSS型结直肠癌患者的ORR为33%；所有胃癌患者均为MSS型，ORR为44%；结直肠癌组的中位PFS为6.3个月，胃癌组的中位PFS为5.8个月[21]。

3 免疫联合抗血管生成治疗的思考

3.1恶性肿瘤治疗“去化疗”的时代已经来了吗 概览目前的临床研究数据，免疫联合抗血管生成治疗在晚期RCC、HCC中疗效最显著，分别各有Ⅲ期一线治疗研究的阳性结果发布，并被美国FDA批准相应的适应证。其原因是这两个瘤种对化疗不敏感，所以免疫联合抗血管生成治疗的临床研究处于前沿。可以认为晚期RCC和HCC已经迎来了“去化疗”时代。但是，对晚期NSCLC以及其他肿瘤而言，化疗仍然是基石，仍然是免疫联合治疗的“宠儿”。尤其是在晚期NSCLC中，免疫联合抗血管生成治疗取得阳性结果的研究多为小宗病例的Ⅰ～Ⅱ期研究，而Ⅲ期IMpower150研究是采用免疫治疗+化疗+抗血管生成药物的“豪华”组合。因此，晚期NSCLC一线治疗的“去化疗”时代尚未到来。

笔者认为，免疫联合抗血管生成治疗的适应证如下：①晚期RCC和HCC的一线治疗；②晚期NSCLC、子宫内膜癌、肠癌或食管癌等癌种的后线治疗；③部分特殊人群的后线治疗：驱动基因敏感突变且TKIs治疗失败后的晚期NSCLC，发生肝转移的晚期NSCLC；④不能耐受化疗或不愿接受化疗的部分恶性肿瘤患者。

3.2免疫联合抗血管生成治疗有预测疗效的生物标志物吗 大量研究表明，PD-L1、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)和微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)/错配修复缺陷缺失(mismatch repair deficient，dMMR)等指标可用于预测免疫治疗的疗效，但它们都不是完美的生物标志物[22]。虽然也有很多研究探索VEGF-A、VEGFR-2、成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)、白细胞介素(IL)-6、IL-8、毒副作用(如高血压和手足综合征等)、特定的血管生成相关基因或肿瘤血管动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)对预测抗血管生成药物疗效的作用，但绝大多数研究都呈阴性[23-24]。

近年来，随着免疫联合抗血管生成治疗的临床研究的推进，对预测其疗效的生物标志物也展开了探讨。IMmotion150研究提示，效应T细胞(effector T cells，Teff)高表达，或者Teff+髓样炎症相关基因高表达患者的PFS更好[25]。2019年ASCO年会上报道了JAVELIN Renal 101研究提出的生物标志物，认为PD-L1表达水平不能区分联合治疗组的PFS是否受益；CD+8细胞数越高，患者越能从联合治疗中受益；包括免疫相关基因在内的26基因谱可能是联合治疗的生物标志物。对IMpower150研究的亚组分析显示，PD-L1或Teff表达水平越高，患者越能从“豪华”组合治疗中获益。然而，迄今为止，还没有找到能用于准确预测免疫联合抗血管生成疗效的生物标志物。

3.3如何应对免疫联合抗血管生成治疗的不良反应 ICIs和抗血管生成药物均有各自的毒副作用，两者联用之后，毒性谱会比单用其中一种疗法更复杂。IMpower150研究表明，四药联用的“豪华”组合虽然整体上能提高疗效且未观察到不良反应的发生率升高，但对个体而言，“豪华”组合带来了更复杂的不良反应事件，如同时出现ICIs相关和抗血管生成药物相关的毒性。目前认为，在毒副反应方面有如下排序：免疫联合免疫治疗>CTLA-4抑制剂>免疫联合化疗>PD-1抑制剂> PD-L1抑制剂[26]；但是，由于免疫联合抗血管生成治疗的临床数据偏少，所以无法准确地将其排进上述顺序之中。此外，免疫联合治疗的毒副作用需要每一位医生认真鉴别，只有判断清楚，才能正确处理毒副反应。

3.4免疫联合抗血管生成治疗的其他问题 首先，需要更深入地理解免疫联合抗血管生成治疗对患者免疫系统的影响，以及相互增效的机制；第二，需要确定恰当的药物剂量(包括ICIs和抗血管生成药物)、药物种类(如免疫治疗药物是选择PD-1抗体还是PD-L1抗体？抗血管生成药物是选择VEGF抗体、VEGFR抗体还是VEGF-TKIs？)、使用顺序和最佳配伍方式；第三，在提高联合疗法的有效性的同时，也要考虑降低其毒性和提高患者的耐受性等问题。

4 结束语

基础研究和临床实践已经表明，免疫治疗联合抗血管生成药物可以给部分晚期恶性肿瘤患者带来生存获益，尤其以晚期RCC、HCC和NSCLC为甚。但是，目前说“去化疗”的时代已经来临，显然为时过早。迄今为止，还没有找到能准确预测免疫联合抗血管生成疗效的生物标志物，而且似乎也很难找到普遍适用于不同瘤种及联合方案的标志物；同时，如何应对该联合疗法带来的不良反应也缺乏经验和数据。下一步，应加大对基础研究的投入，广泛开展各种临床研究或临床观察，以期早日掌握该疗法的最佳应用模式并把毒副反应降至最低。将肿瘤免疫治疗的新策略优化成最佳策略，依然道阻且长。