急性冠脉综合征常用药物在老年患者中的应用进展＊

黄钰晨 综述；胡美迪 审校

（南昌大学第一附属医院，南昌 330006）

急性冠脉综合征 (acute coronary syndrome，ACS)是指在冠状动脉粥样斑块形成基础上，相继出现斑块破裂或糜烂、血小板黏附聚集、局部血栓形成， 导致冠状动脉部分或完全阻塞而引发的急性心肌缺血综合征，主要包括不稳定心绞痛、非ST段抬高和ST 段抬高型心肌梗死，属心血管急危重症，更是老年人常见的心脑血管疾病。老年ACS 患者常具有冠脉病变复杂、 症状不典型、 脏器储备差、病情进展快、合并症多等特点，在药物剂量和使用频率相仿的情况下治疗效果更差,不良事件发生率也较高[1-5]。故老年ACS 不仅发病凶险，治疗复杂,而且预后差，严重影响老年人生命健康和质量。

ACS 治疗方法包括抗血小板、抗凝、抗缺血和再灌注，其中，他汀类和抗血小板聚集药物均是国内外指南推荐的治疗药物， 本文就国内常用的他汀类药物—阿托伐他汀钙片（立普妥）、环氧合酶抑制剂—阿司匹林、P2Y12 受体抑制剂—氯吡格雷在老年ACS 治疗中的应用做一综述。

1 阿托伐他汀钙片（立普妥）

高血脂是促进动脉粥样斑块形成的重要原因，也是ACS 的一大危险因素，故对于ACS 患者,改善血脂水平至关重要。 老年ACS 患者也较多合并血脂异常。 他汀类药物在临床上有着公认的调脂作用，国内外研究显示，早期的阿托伐他汀治疗有助于改善患者血脂，降低炎症水平[6]，有效的减少心血管硬化事件发生[7]，改善微循环障碍[8]。 立普妥是人工合成的新型强效他汀类药物[9]，研究表明,老年ACS 患者应用立普妥治疗后, 心血管事件明显减少，血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDLC)、甘油三酯(TG)、CRP 及其他炎症因子水平下降,HDL-C 升高,且未出现明显的肝肾功能损害、肌肉酸痛、血糖升高等不良反应，说明立普妥降脂疗效确切、安全可靠，并且能抑制ACS 中的炎症反应、减少炎症及PCI 术中对血管内皮的损伤、改善内皮功能[9-11]，此外对血小板聚集和血栓形成也有一定程度的抑制[10]，这些都使其调脂作用得到了更大程度的发挥。 中华老年医学学会心血管分会2018 年发布的高龄老年ACS 诊疗专家共识中推荐老年患者应常规应用中、小剂量的他汀类药物[4]。 但近年也有研究显示对于老年ACS 患者， 高剂量立普妥降脂效果更为可靠，但高剂量可能增加肝功能损伤风险，实际应用中应根据个体情况决定用量，并密切关注肝功能变化[11]。

2 环氧合酶抑制剂—阿司匹林

由于ACS 主要与粥样斑块破裂、出血，继发血栓形成有关， 故抗血小板聚集一直被认为是ACS的基础治疗，抗血小板药物种类也较多。 阿司匹林属不可逆的环氧合酶抑制剂，是最早问世的抗血小板经典药物, 其在ACS 治疗中的地位至今没有新药可以完全取代。根据中华老年医学学会心血管分会2018 年发布的高龄老年ACS 诊疗专家共识，对于高龄老年ACS 患者和所有ACS 患者一样，在急诊PCI 首选时代，只要无禁忌证（消化道、颅底和眼底出血史、消化道溃疡、未控制的严重高血压和阿司匹林过敏等），阿司匹林联合 P2Y12 受体拮抗剂氯吡格雷或替格瑞洛的双联抗血小板治疗（DAPT）， 是临床标准治疗，PCI 术前给予负荷量，成功置入支架后持续应用至少1 年[4]。 长期应用阿司匹林带来的副作用主要是出血，且在高龄患者中更加显著。 国内一项针对75 岁以上老年患者抗栓治疗的专家共识中推荐对于ACS 此类的动脉粥样硬化性血栓性疾病使用小剂量阿司匹林 （75-100mg/d），继续增加剂量则消化道出血风险也增加[13]。一项纳入了537 例使用肠溶阿司匹林的高龄患者的对照试验中显示， 在监测血小板聚集率的指导下，将出血风险高、阿司匹林反应性高的患者剂量由100mg/d 调整至40mg/d 后， 仍可有效抑制血小板聚集并降低出血风险， 这对于阿司匹林100mg/d 不能耐受患者也许是种新的选择[14]。 对于高龄患者阿司匹林剂量的运用， 还需要未来更多的大规模、多中心临床研究。 但值得肯定的是，老年患者在使用此类药物时更需警惕出血风险，综合评估患者情况， 运用中注重监测血小板聚集率将更有益于科学用药。

3 P2Y12受体抑制剂—氯吡格雷

氯吡格雷是目前临床最常用的噻吩吡啶类药物， 通过不可逆的抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12 受体达到抗血小板作用。 多年以来均为指南推荐双抗药物之一， 以及不适用阿司匹林时的替代药品。 一项评估联用氯吡格雷与阿司匹林对不稳定心绞痛和非ST 段抬高型心梗疗效和安全性的CURE 研究中65 岁以上亚组显示，氯吡格雷联合阿司匹林能有效降低心肌梗死、心源性死亡、脑卒中等事件的发生，对患者有益，但大出血风险有所增加， 不过发生危及生命的出血或出血性卒中的患者并不多[15]。另一项纳入了45852 名患者的安慰剂随机对照试验中，ST 段抬高型心梗患者占93%，结果显示，在大部分患者中氯吡格雷75mg/d加阿司匹林可明显降低死亡率和主要心血管事件，而对于70 岁以上的患者，除致命的、需输血的及脑出血以外，未发现明显额外风险[16]。 其余相似的研究大多也得到类似的结果。

氯吡格雷发挥作用需要经过肝酶的活化，受代谢通路和CYP2C19 基因型的影响表现出显著的个体差异[17]，影响其治疗效果。 临床上也发现有部分ACS 患者在运用常规剂量未能达到预期的抑制血小板聚集效果, 这种现象称为氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CPGR)[18]，这对于氯吡格雷的应用效果是一大限制,故有条件的地区可行CYP 2C19 基因型检测及血小板聚集实验指导用药[23,24]。有研究显示氯吡格雷抵抗与老年ACS 患者PCI 术后心血管事件再发生率有关， 可造成非致死性心梗和支架内血栓发生率升高[18]。 CPGR 的具体机制尚不明确，对于这种患者，目前多需要提高氯吡格雷用量或者更换新型抗血小板药物如替格瑞洛来进行治疗， 且有研究显示使用替格瑞洛替代疗法较大剂量氯吡格雷具有更好的效果和安全性[19]。近年来不少研究表明相较于氯吡格雷， 替格瑞洛对于血小板的抑制更加有效[17,20-22]，但一项基于东亚人群的荟萃分析显示两者的疗效相似， 且替格瑞洛的主要出血事件及高尿酸发生率要高于氯吡格雷[12,22]。在75 岁以上老年患者抗栓治疗专家共识中指出， 对于出血风险高的老年ACS 患者，DAPT 中推荐氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛,同时也指出，75 岁以上ACS 患者溶栓治疗时并不推荐负荷氯吡格雷[13]。

3 结语

综上所述， 立普妥、 阿司匹林、 氯吡格雷等ACS 常用药物疗效明确， 同样可适用于老年ACS患者，但由于高龄的特殊性及更大的危险性，在早期诊断及治疗时需提高警惕，详细询问病史、用药史和身体情况， 并根据合并症制订相关的综合治疗方案[3]。 在运用立普妥及抗血小板等药物时较非老年患者更应注意剂量的选择以及药物带来的不良反应。 本文受到所查文献的数量和质量的限制，更多老年ACS 患者药物治疗的疗效结果仍有待未来更多科学的研究和荟萃分析证实。