Duchenne型肌营养不良1例诊断体会

杜 娟，刘星鹭，陈 诚，左江成

(宜昌市夷陵区妇幼保健院检验科，湖北宜昌 443100)

Duchenne型肌营养不良(DMD)亦称假肥大型肌营养不良症，是一类X连锁隐性致死性遗传疾病，是肌营养不良蛋白基因突变引起的肌营养不良蛋白功能缺失或不足，导致肌肉无力，运动迟缓，行走丧失，呼吸障碍和心肌病等[1]。现报道1例DMD诊断过程。

1 病例资料

患儿，男，3岁，因“肝功能异常6月余”入院。患儿于6月前体检发现肝功能异常，血常规白细胞计数轻度增高，尿液巨细胞病毒DNA阳性，以“巨细胞病毒肝炎、急性上呼吸道感染”住院，临床予更昔洛韦抗病毒治疗，护肝治疗，同时予转移因子口服液调节免疫治疗，直至巨细胞DNA转阴后出院。后间断复查肝功均异常，谷草转氨酶(AST)及谷丙转氨酶(ALT)均维持在500 U/L左右。患儿精神、食欲、睡眠尚可，大小便正常。其父母和16岁哥哥正常，无类似家族史。既往健康良好，走路易疲劳，父母非近亲婚配，母亲妊娠、分娩过程无异常，患儿出生至发病时无传染病、无食物及药物过敏史。入院体格检查：小腿围22.1 cm，生命体征平稳，神志清楚，精神可，颈软，咽无充血，双侧扁桃体无大，全身淋巴结无肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心音有力，律齐，无杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。肠鸣音可，四肢活动正常。生理反射存在，病理反射未引出。双侧腓肠肌明显肥大，触之有坚实感，弹性欠佳。仰卧位时起立单侧手撑地后站立(Gowers征阳性)。下阶梯及快步行走时呈典型鸭步。实验室检查：ALT 610 U/L，AST 460 U/L，肌酸激酶(CK)35 750 U/L，肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)12 310 U/L，血清α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)1 806 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)2 564 U/L。甲肝、乙肝、丙肝、戊肝抗体检查正常。肝胆脾胰心脏超声未见明显异常，左心功能正常。肌电图：右上肢三角肌、右下肢股四头肌静息状态见异常自发电活动，考虑肌源性损害可能性大。家属签署知情同意书后，取患儿外周血进行DMD基因检测：MLPA未检测到DMD基因外显子大片段缺失/重复；基因测序共检测到6个变异，其中5个为单核苷酸多态性，而外显子22的无义变异c.2941G>T p.Glu981Ter 未见文献报道，但会导致蛋白编码提前终止。诊断：Duchenne型肌营养不良，因该病无特效药物治疗，患儿一般情况尚可，与家属沟通后办理出院。见图1、2。

图1 外显子22的无义变异c.2941G>T p.Glu981Ter

图2 患儿基因测序图

2 讨 论

本病例具有DMD的几个典型特征[1-3]：(1)临床特征：走路易疲劳，双侧腓肠肌假性肥大，Gowers征阳性，下阶梯及快步行走呈典型鸭步；(2)血清学检测：心肌酶谱显著升高，ALT、AST长期在200～700 U/L，CK 43 481 IU/L，CK-MB 1 114 IU/L，LDH 3 129 IU/L，α-HBDH 1 814 IU/L；(3)肌电图检查：肌电图提示右上肢三角肌、右下肢股四头肌静息状态见异常自发电活动；(4)基因检测：外显子22无义变异c.2941G>T p.Glu981Ter，可导致蛋白质编码提前终止。基于以上几点，该患儿可明确诊断为DMD。但该患儿确诊耗时近6个月时间，主要原因可能有以下几方面原因：(1)家庭重视不够：患儿平常身体无明显不适，但走路易疲劳，仰卧需单手撑地才能站立等症状早有出现，但患儿年龄尚小，被认为发育迟，并未考虑存在疾病而被忽视未就医；(2)临床医生经验不足：该患儿因体检发现肝功能异常入院，一段时间仅关注肝脏功能及相关检查较为局限，加之巨细胞病毒阳性，而忽略其他如心肌酶谱、体格检查等；(3)患儿运动发育基本正常，会独立行走；(4)无特殊家族史，其同母哥哥体健。这些原因均导致了该患儿疾病的延迟确诊。

DMD遗传方式为X连锁隐性遗传，发病率在各个国家、地区和人种间无明显差异，每3 600～6 000例出生男婴中有1例发病。中国的发病率约为1/3 853，估算全国患者约70 000人[4]。该病常于2～5岁起病，常于20岁左右死于心力衰竭或呼吸功能不全[5]。该病在诊疗过程中重点要与其他类型肌营养不良、脊肌萎缩症、炎性肌病和代谢性肌病进行鉴别诊断，但通过临床表现、血肌酶、肌肉活检和基因检测能够进行鉴别[4]。

DMD基因主要有3种突变类型[6-8]：(1)大片段缺失型：最为常见，突变发生频率约占所有突变的60%；(2)大片段重复型：较少见，约占所有突变的10%；(3)微小突变：包括单个或数个核苷酸置换、缺失或插入等，约占所有突变的 30%。本病例应用MLPA技术检测大片段缺失和大片段重复，结合二代测序技术对DMD基因外显子及周围内含子进行微小突变分析。能够明确病因，但目前尚无有效的治疗方法。对其鉴别诊断，对患者的康复治疗有一定的指导作用，同时，能够提供一定的遗传咨询与指导。

通过对本例DMD的确诊，提示临床在诊疗过程中，对不明原因的肝功能异常，且经抗病毒、护肝等治疗无效者，要加强体格检查及其他辅助检查，如血清肌酶、肌电图及肌活检，必要时行基因检测，提高罕见病的诊疗水平。