血清淀粉样蛋白A 在心血管疾病应用中的研究进展＊

张娟，纪青，易秀英

(中南大学湘雅医学院附属株洲医院儿科，株洲412000)

血清淀粉样蛋白A（Serum Amyloid A，SAA）是近年来被深入研究的一种急性时期蛋白， 在机体炎症（如外伤、感染等）反应过程中上升极快，是目前最敏感的炎症标志物之一。 研究发现SAA 在心血管疾病的炎症反应变化比CRP 的灵敏性更强，对未来心血管事件的发生有可能具有独立预测价值，现将SAA 与心血管疾病的研究现状综述如下。

1 SAA 概述

血清淀粉样蛋白A（SAA）是一组有同一基因编码的多形性蛋白，包括SAA1-SAA4 这4 种蛋白亚型，SAA 家族包括急性期SAA （SAA1 和SAA2编码），组成型SAA（SAA4 基因编码），SAA3 编码表观假基因； SAA1 始终是SAA 的主要组成部分，决定着SAA 蛋白的作用水平。 急性期SAA 主要在肝脏中由细胞因子诱导后合成产生； 在炎症反应刺激后，机体产生白细胞介素1（IL-1），白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）, 而IL-6 可协调IL-1 和TNF-α 刺激SAA 的产生； 近年来研究发现， 正常组织细胞、 动脉粥样硬化斑块中细胞、 脂肪细胞也能合成SAA。 SAA 具有抗病毒活性，SAA 可抑制丙型肝炎病毒进入细胞，可作为丙型肝炎病毒感染先天防御机制之一[1]； SAA 在感染性疾病中比CRP 更为敏感、特异度高，尤其在病毒感染中其血清值较基本正常的CRP 值升高明显[2]。SAA 可诱导炎症细胞粘附浸润、免疫趋化等。此外，SAA 参与组织修复和再生中胆固醇的动员，SAA 可抑制胆固醇从细胞中流出， 减少胆固醇输送至损伤细胞；近年来，越来越多的证据表明SAA参与了多种疾病的病理过程。

2 SAA 基因多态性与心血管疾病

近年来相关报道，SAA 遗传基因多态性与心血管疾病相关，SAA1（rs12218）的CC 基因型在汉族和维吾尔族冠心病患者中更为常见[3]，而冠心病PCI 术后患者SAA 基因多态性和临床冠心病预后无关联[4]。 SAA1（rs12218）的CC 基因型和SAA1（rs7131332）的AA 基因型在脑梗死患者中也更为常见[5],在心肌梗死患者中，SAA1（ rs12218 ）的CC+CT 基因型比健康对照组多[6]。 SAA1rs12218 和SAA2 rs2468844 基因突变可能是颈动脉IMT 的促发因素[7]。 SAA 基因多态性可能是中国人群心肌梗死及脑梗死、颈动脉IMT 的遗传学标志。

2.1 川崎病 川崎病（KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是急性自限性全身性血管炎综合征。 许多炎性因子，包括细胞因子、趋化因子、急性期反应物（如CRP、SAA）在川崎病中明显升高[8]。 在急性期KD 患儿SAA 水平明显升高， 而在亚急性期SAA水平明显降低[9]，川崎病患儿在使用IVIG 后SAA及CRP 水平较前显著降低， 且急性期两者水平在体内的变化呈正相关性[10]。川崎病后期的冠脉损伤与青年时期冠状动脉血管事件有关，冠脉损伤的川崎病患者后期CRP 及SAA 水平高于非冠脉损伤组及对照组，因此炎症也有可能导致是晚期冠脉损伤的因素之一[11]。 此外， 川崎病患者SAA、IL-6、TNF-a 在治疗前后具有显著差异，治疗后炎性指标明显降低，且SAA 与IL-6、TNF-a 水平呈正相关关系，三者参与了KD 的发病机制，其水平的改变与KD 患儿出现血管炎性反应、冠脉损伤有关[12]；但是SAA 是否能作为一个川崎病新的诊断指标之一还有待未来进一步的研究。

2.2 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是导致多种心血管疾病发生的病理基础,斑块内脂质慢慢沉积，导致血管狭窄甚至闭塞，各种炎性因子介导的免疫炎症反应在动脉粥样硬化发展过程中发挥重要作用。 血清淀粉样蛋白A 作为急性时相性蛋白， 目前已发现SAA 不仅是动脉粥样硬化的炎性标志物， 同时也可能参与了早期动脉粥样硬化的形成[13]，现在已发现在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等均有SAA 的表达和合成，动脉粥样斑块中有SAA 的沉积， 可促进血栓事件的发生[14]。 在冠心病随访中发现SAA 与动脉粥样硬化进展显著相关， SAA 浓度与斑块稳定性呈负相关，其浓度可作为判定斑块不稳定及预后的指标[15]。升高的SAA 结合HDL 上的载脂蛋白，冠状动脉血管壁平滑肌内钙离子浓度增加，从而在AS 的形成与发展中起关键作用。 SAA 释放后，容易与高密度脂蛋白结合，成为载体，而HDL 传统上被认为具有动脉粥样硬化保护作用，HDL 在炎症下发生功能障碍，HDL 与SAA 结合可导致其蛋白和脂质组成发生变化， 并可能导致HDL 分子功能失调，HDL 的一些抗动脉粥样硬化的功能被抵消，因此，SAA 在动脉粥样硬化疾病中促使了斑块的不稳定性。 此外有研究表明SAA 在急性心肌梗死中浓度显著升高，有助于疾病的早期判断、治疗及预后[16]；SAA 的存在可作为预测心血管事件尤其是冠心病的标志物，对于发生发展及预后具有重要的作用。

2.3 血管炎 Nair, A.M 等[15]发现SAA 在大动脉炎疾病活动中浓度升高,对疾病的评估与治疗上可以作为一个新的生物标志物。 SAA 在肠白塞病中浓度上调[17]，急性期SAA 可作为评价白塞病活动度的检测指标之一[18,19]，而且白塞病SAA 显著升高的病例(SAA＞20mg/L)中炎性介质较对照组升高,可能SAA 可促进其他炎症因子的上升,SAA 与其他促炎性因子之间具有复杂的相互作用[20]。在过敏性紫癜患儿相关生物标记指数（包含SAA、WBC 等）较对照组明显升高,与败血症疾病指数（较高）有差异[21]。 系统性红斑狼疮患者SAA 浓度明显高于正常人群, 活动期浓度明显高于非活动期SLE 患者,可协助临床对疾病急性诊断诊断分期及治疗监测。

3 其他

鉴于发现SAA 与冠状动脉粥样硬化斑块进展稳定性有关， 而在临床中缺血性心肌病心力衰竭于扩张型心肌病心力衰竭难以鉴别， 有研究发现在两者心肌病中SAA 水平升高， 而对于缺血性心肌病升高尤为显著， 对两者疾病具有鉴别意义。SAA 水平与左室收缩功能和预后密切相关， 慢性心力衰竭合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者SAA 水平增高,考虑可能是患者低氧血症显著时促使全身炎症反应机制相关[23]。 急性冠脉综合征患者BNP,SAA,CRP 水平明显增高， 均可作为冠心病的临床危险分级指标[24]。SAA 能预测急性冠脉综合征的早期死亡率[25]，即使在cTnT 快速阴性检测的患者中也是如此。 由此SAA 可单独和或联合心肌肌钙蛋白用于不稳定冠状动脉综合征的风险评估。 SAA作为炎性因子，它与先心病、心律失常的是否有无关联在国内尚无报道，有待进一步研究阐述。

SAA 作为一种急性时期蛋白， 是目前最敏感的炎症标志物之一， 作为是未来心血管事件的一个较强的预测因子之一， 随着SAA 检测技术的发展，其在感染、心血管等疾病中的临床应用将更高广阔。