颈动脉肌纤维发育不良研究进展

2020-02-13 12:16向守卫邹杨鸿余化霖
介入放射学杂志 2020年12期
关键词:中膜夹层颈动脉

李 尧,白 鹏,向守卫,邹杨鸿,余化霖

肌纤维发育不良(fibromuscular dysplasia,FMD)由 Leadbetter 等[1]于 1938年首次报道,最早描述了1 例年仅5.5 岁罹患难治性高血压的FMD 患儿。随后数十年相关报道越来越多,但早年对FMD 研究并不深入和完善,且鲜有儿童FMD 研究。美国FMD注册中心(United States registry for FMD)截至2018年,从13 个临床分中心纳入近2 000 例儿童和成人患者[2]。欧洲 FMD 注册中心也于近期从 17 个国家30 个临床分中心纳入近 700 例患者[3]。美国和欧洲FMD 注册中心致力于FMD 特征、流行病学、致病病因、治疗方式和预后等方面研究。

1 流行病学

FMD 发病率尚不明确[4],各项研究结论不一。Schievink 等[5]完成了迄今为止最大的通过尸检诊断FMD 研究,在20 244 例尸检病例中仅发现 4 例FMD,均为颈动脉FMD,发病率为0.02%。但该研究存在的设计缺陷或许导致实际FMD 发病率被低估[6]。Touze 等[7]回 顾 性 分 析 经 脑 血 管 造 影 诊 断 为头颈动脉FMD 文献,认为头颈动脉FMD 发病率为0.3%~3.2%。Bender 等[8]对 1 025 例颅内动脉瘤栓塞术患者进行筛查,发现头颈动脉FMD 患者31例,发病率为 3%。Plouin 等[9]研究认为症状性颈动脉FMD 发病率约为0.2%,非症状性颈动脉FMD 发病率约为2.2%。由于缺乏大规模FMD 筛查研究,大部分FMD 患者通常在出现临床症状时确诊,而部分临床医师对该病不甚了解可致漏诊[10],因此实际FMD 发病率应高于上述结果。近年研究逐渐纠正了早年FMD 好发于年轻女性的观点[11-12]。Olin 等[2]分析美国FMD 注册中心首批447 例患者,发现首次出现FMD 相关症状患者年龄为5~83 岁,平均47.2岁;临床确诊患者平均年龄为51.9 岁;女性患者高达90.8%(406/447),白色人种患者高达95.4%(395/414)。Touze 等[7]回顾分析 14 项研究,提示颈动脉FMD 患者确诊时年龄为48~60 岁,女性患者占比60%~100%。Bender 等[8]研究报道 FMD 患者平均年龄为 61.7 岁,女性患者占 96.8%(30/31),白色人种患者占 77.4%(24/31)。此外,Green 等[13]研究分析33 例18 岁以下FMD 患者,发现婴儿期至儿童期均可发生FMD,平均年龄为8.4 岁;与同期999 例成年FMD 患者相比,18 岁以下FMD 男性患者发病率(42.2%)远高于成年FMD 男性患者(6%),非白人18 岁以下FMD 患者发病率(32.3%)远高于非白人成年FMD 患者(8.5%)。这些研究提示 FMD 可发生于全年龄段男女,主要以白色人种中中青年女性居多。但由于欧美国家对FMD 研究较为深入,纳入患者资料多为白色人种,黄色人种及其他色人种发病率或仍需大规模临床研究论证。18 岁以下FMD 患者与成年FMD 患者发病率相差较大,提示可能存在不同疾病病程和归转,目前仍需更深入研究,以阐明其中差异和机理。

2 病因学

FMD 病因尚不清楚,基因和环境因素被认为是主要致病因素[9,14]。目前对 FMD 相关遗传学仍知之甚少,但在美国和欧洲的一些研究中心却是研究热点[15-16]。美国 FMD 注册中心报道 5.4%(89/1 644)FMD 患者有家族史,而欧洲 FMD 注册中心为 2.8%[3]。ARCADIA 研究结果显示1.9%(3/160)头颈动脉FMD患者有家族史[17]。Green 等[13]研究显示 17.2%(5/29)18 岁以下 FMD 患者和 4.7%(41/864)成年FMD 患者有家族史。这些研究均提示FMD 具有家族性特点。因此,需对FMD 确诊患者一、二级亲属行FMD筛查。一项迄今为止最大的FMD 致病基因研究共纳入1 154 例FMD 患者和3 895 例对照数据,表明位于第6 号染色体上的磷酸酶肌动蛋白调节因子(PHACTR)1 中变异基因 rs9349379,可使 FMD 患病风险增加40%。该项研究整合5 项独立病例对照研究,首次将rs9349379 变异基因和FMD 相关联,也阐明PHACTR1 为FMD 首个发现的应易感基因位点的观点[18]。另一项研究显示 FMD 患者血浆中转化生长因子(TGF)-β1 和 TGF-β2 较同年龄和同性别非FMD 患者更高,提示 TGF-β 可作为 FMD 标志物[19]。吸烟是导致 FMD 因素之一,但其机制尚未明确[20]。有研究提示吸烟者 FMD 发病率较非吸烟者更高[21]。美国 FMD 注册中心患者中 37.2%(147/395)为吸烟者[2]。另有研究报道 34.5%(327/949)FMD 患者有吸烟史,其中11.9%(113/949)为尚在吸烟者;FMD吸烟者较非吸烟者更多发生颅内动脉瘤(4.8%对1.7%)、跛行(15.1%对 7.4%)等吸烟相关疾病[20]。由于女性占FMD 患者比例远高于男性,雌激素被认为是 FMD 病因之一[10]。美国 FMD 注册中心数据显示69.6%(204/293)女性FMD 患者服用过避孕药或接受过雌激素替代治疗,两者均增加患者体内雌激素水平。女性FMD 患者与雌激素关系仍需进一步研究,这也是目前 FMD 研究热点之一[16]。

3 分型

Kincaid 等[22]于 1968年根据血管造影表现提出FMD 影像学分型:①多病灶型——有多处病灶,受累动脉呈“串珠样”改变;②单病灶型——仅有一处病灶,受累动脉狭窄且长度<1 cm;③管状型——仅有一处病灶,受累动脉长度>1 cm 且呈光滑、向心性狭窄;④混合型:含最少2 种以上类型。单病灶型和管状型最大区别仅为受累动脉长度不同,为便于区分,Plouin 等[9]建议将此两型统称为单病灶型。目前国际共识采纳的FMD 影像学分型为单病灶型和多病灶型[3],后者见于 80%以上 FMD 患者,好发年龄多为 30~50 岁[23],常发生于动脉中段和远段[3];前者常见于40 岁以下、 不伴有动脉粥样硬化等疾病患者[23],动脉各节段均可受累[3]。Harrison 等[24]于1971年根据FMD 不同受累动脉壁层提出FMD 组织病理学分型:①内膜型——纤维增生发生于动脉内膜,占FMD 1%~2%。②中膜型——又细分为3个类型,即中膜纤维增生型:最为常见,胶原蛋白沉积于动脉中膜并产生纤维脊,且平滑肌层丧失,交替出现动脉狭窄和扩张,形成典型“串珠样”改变,占FMD 60%~70%;中膜周围纤维增生型:动脉中膜外半部分发生纤维增生,导致不规则管状狭窄,占FMD 15%~25%;中膜增生型:动脉中膜发生纤维增生,占FMD 5%~15%。③外膜型——胶原蛋白沉积于动脉外膜,占FMD<1%。由于现今FMD 组织病理学取样诊断较少应用,诊断主要以影像学为主,且治疗多为血管内治疗,组织病理学分型较少适用于临床。因此,国际共识建议以影像学分型代替组织病理学分型[3]。组织病理学和影像学分型的提出,为FMD诊断提供了分类依据,并指导治疗策略制定。

4 临床症状/临床表现

FMD 临床症状多种多样[10,25],主要取决于受累血管床及血管狭窄程度[13,26]。5.6%~8.3% FMD 患者确诊时无任何临床症状,仅因体检发现 FMD[2,25],但 80% FMD 患者可有多种症状[2];美国 FMD 注册中心纳入的颈动脉FMD 患者中,71.9%(189/263)有头痛症状,多为偏头痛样表现,但由于部分数据不全,实际头痛症状患者比例应较此更低。此外,搏动性耳鸣、头晕、颈动脉杂音、颈部疼痛等症状也较为常见[2,25]。多项研究已证实 FMD 患者常伴有颅内动脉瘤或动脉夹层[27-31],有研究显示 41.7% FMD 患者伴发颅内动脉瘤和/或动脉夹层(17%~21.7%伴颅内动脉瘤,19.7%~25.7%伴动脉夹层)[2,28],然而这些数据仅为保守估计。虽然FMD 多见于女性,但男性FMD 患者颅内动脉瘤或动脉夹层发病率却比女性更高,疾病病程也更凶险[28]。这可能是由于男性吸烟人群远多于女性吸烟人群,吸烟可导致颅内动脉瘤和动脉夹层发生和发展的观点早有文献阐述[32-33]。颅内动脉瘤破裂可致蛛网膜下腔出血、高热、脑积水、癫痫发作、水电解质紊乱等,动脉夹层可致短暂性脑缺血发作(TIA)、 脑梗死、 蛛网膜下腔出血、Horner 综合征、血管搏动性杂音等。一项多中心研究显示 22.8%(28/123)FMD 患者曾发生脑血管事件,其中4.9%(8/123)出现蛛网膜下腔出血,17.9%(22/123)有 TIA 或缺血性脑卒中[25]。颅内动脉瘤破裂和动脉夹层所致脑缺血事件致残、 致死率极高,因此对FMD 患者需行影像学检查,以筛查是否伴发动脉瘤或夹层并提前干预。FMD 还可伴发动脉迂曲,常见于颈动脉与肾动脉,约占 FMD 患者中 1/3[34],颈动脉迂曲典型影像学表现为S 形弯曲。有研究报道动脉迂曲发生率为20.7%(24/116),较多见于颈内动脉,但其形成原因尚不明确[4]。虽然动脉迂曲不具特异性,也可见于老年高血压等患者,但FMD 患者较同龄和70 岁以上患者更多发生动脉迂曲,因此建议对70 岁以下动脉迂曲患者,应警惕患有FMD 可能[35]。颈动脉迂曲增加了外科手术或血管内介入治疗难度和风险。

5 诊断/鉴别诊断

FMD 诊断需多方面综合考虑。动脉粥样硬化、动脉炎、 外伤性动脉夹层等所致血管异常改变,在血管造影上常与FMD 表现相似,但动脉粥样硬化常见于中老年患者,且有动脉粥样硬化危险因素;动脉炎可见于任何年龄段,但有感染、药物或变态反应等病因;外伤性动脉夹层常有外伤史等。血液学检验对FMD 诊断不具特异性,而组织病理学检查又难以实施[10],目前以影像学诊断为主。彩色多普勒超声(CDU)、CTA 和 MRA 为非侵入性影像学检查,已广泛应用于临床。FMD 受累血管有血流湍流、异常血流速度、“串珠样”改变、S 形迂曲等特点,CDU 可依据这些特点进行诊断。CTA 和MRA 可重建血管解剖结构,便于较直观地观察诊断,并可筛查颅内动脉瘤、夹层等[10,28],CTA 与 MRA 相比有更好 的 分 辨 率[23,26,28],但 患 者 需 注 射 对 比 剂 并 暴 露 于射线下。MRA 虽无需射线暴露,但其较低的分辨率可导致FMD 漏诊,而血流相关性伪影可与FMD“串珠样”改变类似而误诊[26,30]。DSA 为 FMD 诊断金标准,但并不常规应用于临床,因其具有有创、费用高、射线暴露、碘对比剂使用等弊端,仅在其他影像学检查不明确诊断,或需进一步治疗时实施[10]。美国FMD 注册中心342 例颈动脉FMD 患者中,73%经 CDU 诊断,30%经 MRA 诊断,28%经 CTA 诊断,28%经 DSA 诊断[2]。FMD 诊断需注意与节段性动脉中膜溶解(SAM)相鉴别,后者同为一种较少见的非动脉粥样硬化、非炎症性血管病,且可累及颈动脉[36-37]。SAM 特征为动脉壁中膜溶解,可形成动脉瘤、夹层等[38-39],影像学表现可与 FMD 相似。目前有FMD 进展为SAM 及SAM 进展为FMD 两种截然不同 的 观 点[37],FMD 与 SAM 关 系仍需 进 一步 研 究。此外,一些罕见疾病如Marfan 综合征、Takayasu 动脉炎、神经纤维瘤病Ⅰ型、Ehlers-Danlos 综合征Ⅳ型被发现可伴发 FMD[4]。因此在考虑 FMD 诊断时,需特别注意多种疾病的鉴别诊断与排除。

6 治疗

因临床数据较少,目前对于FMD 治疗尚无统一标准[14,16,23]。大部分治疗决策均基于单个病例报道或小样本研究[16],并参照动脉粥样硬化患者治疗方式[40-41]。药物治疗、手术治疗和血管内介入治疗为主要治疗方式。采取何种治疗方式,需根据患者年龄、症状、治疗意向、病变血管部位、是否伴发动脉瘤或夹层等,予以个体化治疗。FMD 虽为一种非动脉粥样硬化性疾病,但治疗首先应从患者生活方式改变开始[14,16],诸如戒烟[14,27]、限酒,调控血压[14]和血糖,控制体重等。戒烟是否减轻FMD 进展尚不明确,但能减少动脉粥样硬化性疾病,如心肌梗死、脑卒中、外周动脉病变等发生和发展[16]。无症状FMD患者需定期影像学随访,并予抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷[42])治疗,若无相关出血禁忌(如既往蛛网膜下腔出血、颅内巨大动脉瘤等),可口服阿司匹林(75~100 mg/d),以预防缺血性脑卒中[3-4]。不建议对无症状FMD 患者行血管内介入治疗或手术治疗[14,16]。不建议对不伴高脂血症或动脉粥样硬化FMD 患者进行他汀类药物治疗[3],因为尚无他汀类药物可减轻FMD 进展相关研究,且疗效尚不明确[29]。对偏头痛患者可予曲坦类和麦角类或血管收缩类药物治疗[3],但对有TIA、缺血性脑卒中或颈动脉夹层的FMD 患者需特别谨慎,因为上述药物可增加脑卒中风险。对搏动性耳鸣患者治疗尚缺乏相关经验,但可去耳鼻喉科就诊[3]。FMD 患者发生 TIA或缺血性脑卒中,可予抗血小板治疗,如口服阿司匹林 75~325 mg/d[16];若药物治疗效果不佳,则建议行血管重建术[4,14,23]。但目前尚无外科血管重建术与血管内介入血管重建术治疗FMD 患者效果的随机对照研究[40],孰优孰劣尚不明确。对伴发颅内动脉瘤FMD 患者,小动脉瘤可定期复查,大动脉瘤或增大 动 脉 瘤 则 建 议 行 动 脉 瘤 夹 闭 术 或 栓 塞 术[4,9,10,28]。伴发动脉夹层FMD 患者治疗方式与单纯动脉夹层患者类似,需予肝素和华法林最少3~6 个月抗凝治疗,或阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗,若药物效果不佳,则考虑支架植入术重建血管[3,4,14,16]。此外,FMD 患者常承受长期精神压力,必要时应给予心理辅导治疗[41]。

7 预后

目前对FMD 诊治等研究较多,但鲜有关于FMD 预后研究。一项对症状性颈动脉FMD 患者随访观察研究显示,经平均3.4年影像学随访,6.5%患者出现颈动脉狭窄加重;FMD 确诊后第1年随访时5.6%患者发生出血性或缺血性脑卒中,甚至死亡,第 2年上升至 8.9%[43]。另一项 meta 分析显示,每年有0%~5%颈动脉FMD 患者发生TIA 或缺血性脑卒中[7]。也有研究报道,颈动脉夹层伴发 FMD 患者较颈动脉夹层患者有更高的夹层复发率[44]。上述研究纳入FMD 患者相对较少,仍需大样本研究继续论证。但应重视颈动脉FMD 患者不良预后,同时需进一步研究,以阐明其危险因素、进展过程及最佳治疗方案等。

8 展望

目前我国尚无大样本FMD 回顾性或前瞻性研究,FMD 相关研究多来自单例病例报道或小样本回顾性分析。相较于美国和欧洲发布的FMD 诊治专家共识[3,23,27],我国尚未制定此类共识,缺乏 FMD 患者针对性诊治方案。这说明我国在FMD 研究方面与国际前沿仍有差距。期望国内效仿欧美成立中国FMD 注册研究中心,多医学中心联合深入研究FMD,以填补我国在FMD 研究领域的不足。

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