颈动脉肌纤维发育不良研究进展

李 尧，白 鹏，向守卫，邹杨鸿，余化霖

肌纤维发育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）由 Leadbetter 等［1］于 1938年首次报道，最早描述了1 例年仅5.5 岁罹患难治性高血压的FMD 患儿。随后数十年相关报道越来越多，但早年对FMD 研究并不深入和完善，且鲜有儿童FMD 研究。美国FMD注册中心（United States registry for FMD）截至2018年，从13 个临床分中心纳入近2 000 例儿童和成人患者［2］。欧洲 FMD 注册中心也于近期从 17 个国家30 个临床分中心纳入近 700 例患者［3］。美国和欧洲FMD 注册中心致力于FMD 特征、流行病学、致病病因、治疗方式和预后等方面研究。

1 流行病学

FMD 发病率尚不明确［4］，各项研究结论不一。Schievink 等［5］完成了迄今为止最大的通过尸检诊断FMD 研究，在20 244 例尸检病例中仅发现 4 例FMD，均为颈动脉FMD，发病率为0.02%。但该研究存在的设计缺陷或许导致实际FMD 发病率被低估［6］。Touze 等［7］回 顾 性 分 析 经 脑 血 管 造 影 诊 断 为头颈动脉FMD 文献，认为头颈动脉FMD 发病率为0.3%～3.2%。Bender 等［8］对 1 025 例颅内动脉瘤栓塞术患者进行筛查，发现头颈动脉FMD 患者31例，发病率为 3%。Plouin 等［9］研究认为症状性颈动脉FMD 发病率约为0.2%，非症状性颈动脉FMD 发病率约为2.2%。由于缺乏大规模FMD 筛查研究，大部分FMD 患者通常在出现临床症状时确诊，而部分临床医师对该病不甚了解可致漏诊［10］，因此实际FMD 发病率应高于上述结果。近年研究逐渐纠正了早年FMD 好发于年轻女性的观点［11-12］。Olin 等［2］分析美国FMD 注册中心首批447 例患者，发现首次出现FMD 相关症状患者年龄为5～83 岁，平均47.2岁；临床确诊患者平均年龄为51.9 岁；女性患者高达90.8%（406/447），白色人种患者高达95.4%（395/414）。Touze 等［7］回顾分析 14 项研究，提示颈动脉FMD 患者确诊时年龄为48～60 岁，女性患者占比60%～100%。Bender 等［8］研究报道 FMD 患者平均年龄为 61.7 岁，女性患者占 96.8%（30/31），白色人种患者占 77.4%（24/31）。此外，Green 等［13］研究分析33 例18 岁以下FMD 患者，发现婴儿期至儿童期均可发生FMD，平均年龄为8.4 岁；与同期999 例成年FMD 患者相比，18 岁以下FMD 男性患者发病率（42.2%）远高于成年FMD 男性患者（6%），非白人18 岁以下FMD 患者发病率（32.3%）远高于非白人成年FMD 患者（8.5%）。这些研究提示 FMD 可发生于全年龄段男女，主要以白色人种中中青年女性居多。但由于欧美国家对FMD 研究较为深入，纳入患者资料多为白色人种，黄色人种及其他色人种发病率或仍需大规模临床研究论证。18 岁以下FMD 患者与成年FMD 患者发病率相差较大，提示可能存在不同疾病病程和归转，目前仍需更深入研究，以阐明其中差异和机理。

2 病因学

FMD 病因尚不清楚，基因和环境因素被认为是主要致病因素［9，14］。目前对 FMD 相关遗传学仍知之甚少，但在美国和欧洲的一些研究中心却是研究热点［15-16］。美国 FMD 注册中心报道 5.4%（89/1 644）FMD 患者有家族史，而欧洲 FMD 注册中心为 2.8%［3］。ARCADIA 研究结果显示1.9%（3/160）头颈动脉FMD患者有家族史［17］。Green 等［13］研究显示 17.2%（5/29）18 岁以下 FMD 患者和 4.7%（41/864）成年FMD 患者有家族史。这些研究均提示FMD 具有家族性特点。因此，需对FMD 确诊患者一、二级亲属行FMD筛查。一项迄今为止最大的FMD 致病基因研究共纳入1 154 例FMD 患者和3 895 例对照数据，表明位于第6 号染色体上的磷酸酶肌动蛋白调节因子（PHACTR）1 中变异基因 rs9349379，可使 FMD 患病风险增加40%。该项研究整合5 项独立病例对照研究，首次将rs9349379 变异基因和FMD 相关联，也阐明PHACTR1 为FMD 首个发现的应易感基因位点的观点［18］。另一项研究显示 FMD 患者血浆中转化生长因子（TGF）-β1 和 TGF-β2 较同年龄和同性别非FMD 患者更高，提示 TGF-β 可作为 FMD 标志物［19］。吸烟是导致 FMD 因素之一，但其机制尚未明确［20］。有研究提示吸烟者 FMD 发病率较非吸烟者更高［21］。美国 FMD 注册中心患者中 37.2%（147/395）为吸烟者［2］。另有研究报道 34.5%（327/949）FMD 患者有吸烟史，其中11.9%（113/949）为尚在吸烟者；FMD吸烟者较非吸烟者更多发生颅内动脉瘤（4.8%对1.7%）、跛行（15.1%对 7.4%）等吸烟相关疾病［20］。由于女性占FMD 患者比例远高于男性，雌激素被认为是 FMD 病因之一［10］。美国 FMD 注册中心数据显示69.6%（204/293）女性FMD 患者服用过避孕药或接受过雌激素替代治疗，两者均增加患者体内雌激素水平。女性FMD 患者与雌激素关系仍需进一步研究，这也是目前 FMD 研究热点之一［16］。

3 分型

Kincaid 等［22］于 1968年根据血管造影表现提出FMD 影像学分型：①多病灶型——有多处病灶，受累动脉呈“串珠样”改变；②单病灶型——仅有一处病灶，受累动脉狭窄且长度＜1 cm；③管状型——仅有一处病灶，受累动脉长度＞1 cm 且呈光滑、向心性狭窄；④混合型：含最少2 种以上类型。单病灶型和管状型最大区别仅为受累动脉长度不同，为便于区分，Plouin 等［9］建议将此两型统称为单病灶型。目前国际共识采纳的FMD 影像学分型为单病灶型和多病灶型［3］，后者见于 80%以上 FMD 患者，好发年龄多为 30～50 岁［23］，常发生于动脉中段和远段［3］；前者常见于40 岁以下、 不伴有动脉粥样硬化等疾病患者［23］，动脉各节段均可受累［3］。Harrison 等［24］于1971年根据FMD 不同受累动脉壁层提出FMD 组织病理学分型：①内膜型——纤维增生发生于动脉内膜，占FMD 1%～2%。②中膜型——又细分为3个类型，即中膜纤维增生型：最为常见，胶原蛋白沉积于动脉中膜并产生纤维脊，且平滑肌层丧失，交替出现动脉狭窄和扩张，形成典型“串珠样”改变，占FMD 60%～70%；中膜周围纤维增生型：动脉中膜外半部分发生纤维增生，导致不规则管状狭窄，占FMD 15%～25%；中膜增生型：动脉中膜发生纤维增生，占FMD 5%～15%。③外膜型——胶原蛋白沉积于动脉外膜，占FMD＜1%。由于现今FMD 组织病理学取样诊断较少应用，诊断主要以影像学为主，且治疗多为血管内治疗，组织病理学分型较少适用于临床。因此，国际共识建议以影像学分型代替组织病理学分型［3］。组织病理学和影像学分型的提出，为FMD诊断提供了分类依据，并指导治疗策略制定。

4 临床症状/临床表现

FMD 临床症状多种多样［10，25］，主要取决于受累血管床及血管狭窄程度［13，26］。5.6%～8.3% FMD 患者确诊时无任何临床症状，仅因体检发现 FMD［2，25］，但 80% FMD 患者可有多种症状［2］；美国 FMD 注册中心纳入的颈动脉FMD 患者中，71.9%（189/263）有头痛症状，多为偏头痛样表现，但由于部分数据不全，实际头痛症状患者比例应较此更低。此外，搏动性耳鸣、头晕、颈动脉杂音、颈部疼痛等症状也较为常见［2，25］。多项研究已证实 FMD 患者常伴有颅内动脉瘤或动脉夹层［27-31］，有研究显示 41.7% FMD 患者伴发颅内动脉瘤和/或动脉夹层（17%～21.7%伴颅内动脉瘤，19.7%～25.7%伴动脉夹层）［2，28］，然而这些数据仅为保守估计。虽然FMD 多见于女性，但男性FMD 患者颅内动脉瘤或动脉夹层发病率却比女性更高，疾病病程也更凶险［28］。这可能是由于男性吸烟人群远多于女性吸烟人群，吸烟可导致颅内动脉瘤和动脉夹层发生和发展的观点早有文献阐述［32-33］。颅内动脉瘤破裂可致蛛网膜下腔出血、高热、脑积水、癫痫发作、水电解质紊乱等，动脉夹层可致短暂性脑缺血发作（TIA）、 脑梗死、 蛛网膜下腔出血、Horner 综合征、血管搏动性杂音等。一项多中心研究显示 22.8%（28/123）FMD 患者曾发生脑血管事件，其中4.9%（8/123）出现蛛网膜下腔出血，17.9%（22/123）有 TIA 或缺血性脑卒中［25］。颅内动脉瘤破裂和动脉夹层所致脑缺血事件致残、 致死率极高，因此对FMD 患者需行影像学检查，以筛查是否伴发动脉瘤或夹层并提前干预。FMD 还可伴发动脉迂曲，常见于颈动脉与肾动脉，约占 FMD 患者中 1/3［34］，颈动脉迂曲典型影像学表现为S 形弯曲。有研究报道动脉迂曲发生率为20.7%（24/116），较多见于颈内动脉，但其形成原因尚不明确［4］。虽然动脉迂曲不具特异性，也可见于老年高血压等患者，但FMD 患者较同龄和70 岁以上患者更多发生动脉迂曲，因此建议对70 岁以下动脉迂曲患者，应警惕患有FMD 可能［35］。颈动脉迂曲增加了外科手术或血管内介入治疗难度和风险。

5 诊断/鉴别诊断

FMD 诊断需多方面综合考虑。动脉粥样硬化、动脉炎、 外伤性动脉夹层等所致血管异常改变，在血管造影上常与FMD 表现相似，但动脉粥样硬化常见于中老年患者，且有动脉粥样硬化危险因素；动脉炎可见于任何年龄段，但有感染、药物或变态反应等病因；外伤性动脉夹层常有外伤史等。血液学检验对FMD 诊断不具特异性，而组织病理学检查又难以实施［10］，目前以影像学诊断为主。彩色多普勒超声（CDU）、CTA 和 MRA 为非侵入性影像学检查，已广泛应用于临床。FMD 受累血管有血流湍流、异常血流速度、“串珠样”改变、S 形迂曲等特点，CDU 可依据这些特点进行诊断。CTA 和MRA 可重建血管解剖结构，便于较直观地观察诊断，并可筛查颅内动脉瘤、夹层等［10，28］，CTA 与 MRA 相比有更好 的 分 辨 率［23，26，28］，但 患 者 需 注 射 对 比 剂 并 暴 露 于射线下。MRA 虽无需射线暴露，但其较低的分辨率可导致FMD 漏诊，而血流相关性伪影可与FMD“串珠样”改变类似而误诊［26，30］。DSA 为 FMD 诊断金标准，但并不常规应用于临床，因其具有有创、费用高、射线暴露、碘对比剂使用等弊端，仅在其他影像学检查不明确诊断，或需进一步治疗时实施［10］。美国FMD 注册中心342 例颈动脉FMD 患者中，73%经 CDU 诊断，30%经 MRA 诊断，28%经 CTA 诊断，28%经 DSA 诊断［2］。FMD 诊断需注意与节段性动脉中膜溶解（SAM）相鉴别，后者同为一种较少见的非动脉粥样硬化、非炎症性血管病，且可累及颈动脉［36-37］。SAM 特征为动脉壁中膜溶解，可形成动脉瘤、夹层等［38-39］，影像学表现可与 FMD 相似。目前有FMD 进展为SAM 及SAM 进展为FMD 两种截然不同 的 观 点［37］，FMD 与 SAM 关 系仍需 进 一步 研 究。此外，一些罕见疾病如Marfan 综合征、Takayasu 动脉炎、神经纤维瘤病Ⅰ型、Ehlers-Danlos 综合征Ⅳ型被发现可伴发 FMD［4］。因此在考虑 FMD 诊断时，需特别注意多种疾病的鉴别诊断与排除。

6 治疗

因临床数据较少，目前对于FMD 治疗尚无统一标准［14，16，23］。大部分治疗决策均基于单个病例报道或小样本研究［16］，并参照动脉粥样硬化患者治疗方式［40-41］。药物治疗、手术治疗和血管内介入治疗为主要治疗方式。采取何种治疗方式，需根据患者年龄、症状、治疗意向、病变血管部位、是否伴发动脉瘤或夹层等，予以个体化治疗。FMD 虽为一种非动脉粥样硬化性疾病，但治疗首先应从患者生活方式改变开始［14，16］，诸如戒烟［14，27］、限酒，调控血压［14］和血糖，控制体重等。戒烟是否减轻FMD 进展尚不明确，但能减少动脉粥样硬化性疾病，如心肌梗死、脑卒中、外周动脉病变等发生和发展［16］。无症状FMD患者需定期影像学随访，并予抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷［42］）治疗，若无相关出血禁忌（如既往蛛网膜下腔出血、颅内巨大动脉瘤等），可口服阿司匹林（75～100 mg/d），以预防缺血性脑卒中［3-4］。不建议对无症状FMD 患者行血管内介入治疗或手术治疗［14，16］。不建议对不伴高脂血症或动脉粥样硬化FMD 患者进行他汀类药物治疗［3］，因为尚无他汀类药物可减轻FMD 进展相关研究，且疗效尚不明确［29］。对偏头痛患者可予曲坦类和麦角类或血管收缩类药物治疗［3］，但对有TIA、缺血性脑卒中或颈动脉夹层的FMD 患者需特别谨慎，因为上述药物可增加脑卒中风险。对搏动性耳鸣患者治疗尚缺乏相关经验，但可去耳鼻喉科就诊［3］。FMD 患者发生 TIA或缺血性脑卒中，可予抗血小板治疗，如口服阿司匹林 75～325 mg/d［16］；若药物治疗效果不佳，则建议行血管重建术［4，14，23］。但目前尚无外科血管重建术与血管内介入血管重建术治疗FMD 患者效果的随机对照研究［40］，孰优孰劣尚不明确。对伴发颅内动脉瘤FMD 患者，小动脉瘤可定期复查，大动脉瘤或增大 动 脉 瘤 则 建 议 行 动 脉 瘤 夹 闭 术 或 栓 塞 术［4，9，10，28］。伴发动脉夹层FMD 患者治疗方式与单纯动脉夹层患者类似，需予肝素和华法林最少3～6 个月抗凝治疗，或阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，若药物效果不佳，则考虑支架植入术重建血管［3，4，14，16］。此外，FMD 患者常承受长期精神压力，必要时应给予心理辅导治疗［41］。

7 预后

目前对FMD 诊治等研究较多，但鲜有关于FMD 预后研究。一项对症状性颈动脉FMD 患者随访观察研究显示，经平均3.4年影像学随访，6.5%患者出现颈动脉狭窄加重；FMD 确诊后第1年随访时5.6%患者发生出血性或缺血性脑卒中，甚至死亡，第 2年上升至 8.9%［43］。另一项 meta 分析显示，每年有0%～5%颈动脉FMD 患者发生TIA 或缺血性脑卒中［7］。也有研究报道，颈动脉夹层伴发 FMD 患者较颈动脉夹层患者有更高的夹层复发率［44］。上述研究纳入FMD 患者相对较少，仍需大样本研究继续论证。但应重视颈动脉FMD 患者不良预后，同时需进一步研究，以阐明其危险因素、进展过程及最佳治疗方案等。

8 展望

目前我国尚无大样本FMD 回顾性或前瞻性研究，FMD 相关研究多来自单例病例报道或小样本回顾性分析。相较于美国和欧洲发布的FMD 诊治专家共识［3，23，27］，我国尚未制定此类共识，缺乏 FMD 患者针对性诊治方案。这说明我国在FMD 研究方面与国际前沿仍有差距。期望国内效仿欧美成立中国FMD 注册研究中心，多医学中心联合深入研究FMD，以填补我国在FMD 研究领域的不足。