早期妊娠不良结局的预测方法研究进展

谭舒尹 综述，潘平山 审校 (广西壮族自治区妇幼保健院优生遗传科，广西 南宁 530000)

自然流产在孕龄期妇女中发病率约为 10%～15%，而其中的80%流产发生在妊娠12周内 。自然流产发病原因复杂，除了已知的遗传、免疫、感染、内分泌、解剖结构畸形等外，仍有40%～50%的自然流产是原因不明的，这给临床医师制定安胎方案时造成了困扰。如何有效预判患者早期妊娠的情况、及时调整治疗方案、避免过度用药、减少妊娠妇女的痛苦是妇产科目前需要解决的难题之一。现将预测早孕不良结局的方法综述如下。

1 妊娠相关激素对妊娠结局的影响

1.1绒毛膜促性腺激素：绒毛膜促性腺激素(β-HCG)是合体滋养细胞合成并分泌的妊娠激素，激素水平的高低可以客观反映出滋养细胞的数量及增殖情况，是早孕期胚胎发育情况最常用最重要的激素类监测指标。 妊娠4～5周内β-HCG每1.4～1.7 d增长1倍，妊娠6～7周时每3.5～4 d增长1倍，妊娠8～10周时β-HCG增长速度回落并开始下降。研究发现孕5周β-HCG<1000 mIU/ml时胚胎几乎不能存活，妊娠4～5周内β-HCG每天增长不足60%早期自然流产风险将增高达70%以上。大量多中心研究表明自然流产组的β-HCG明显低于正常对照组，在使用药物进行安胎治疗时监测的β-HCG上升情况为用药是否有效的判断标准之一。

1.2孕酮(P)：早孕时期孕酮主要由卵巢妊娠黄体及胎盘滋养细胞共同产生，对抑制母体对滋养细胞排除反应及维持宫内妊娠稳定十分重要。孕10周以前主要来自于黄体，孕10周后主要由胎盘滋养细胞，孕酮一旦产生就维持在一定水平，孕12周内不会随着孕周的增大而上升；孕12周胎盘完全形成后合成孕酮能力上升，血值会稳步上升。孕酮<5 ng/ml，83%的妊娠出现不良结局[1]，孕酮<25 ng/ml时24.3%的孕妇发生自然流产，孕酮<15 ng/ml时55.8%的孕妇发生自然流产。安胎成功组的孕酮平均值较自然流产组高约10 ng/ml，差异有统计学意义(P<0.05)。孕酮水平较前骤降50%预示1周内自然流产风险可能会发生。

1.3雌二醇(E2)：在胚胎着床窗口期，雌二醇主要作用是维持子宫内膜在适合的厚度以利于胚胎着床。早孕期4～8周雌二醇主要由妊娠黄体分泌，孕10周后主要由胎盘组织大量分泌，雌激素与孕酮共同维持妊娠黄体的功能。雌二醇水平较高，往往能够反映出卵子是否优质，而好的配子是成功妊娠的基础。雌二醇在孕8周后能持续稳步上升表明胎盘形成良好并已较好的衔接了妊娠黄体功能，雌二醇水平较前骤降50%预示稽留流产风险高。孕5～10周时持续妊娠者雌二醇明显高于流产者。

2 超声妊娠标记物异常对妊娠结局的影响

2.1妊娠囊：妊娠囊是超声首先发现的妊娠标志，大小随着孕周的增大而增大，平均生长速度为1.2～1.5 mm[2]，孕囊的生长速度减慢或停滞预示着胚胎停止发育的可能性增加。妊娠囊厚度可以在一定程度反映胚胎绒毛膜合体滋养细胞的数量，妊娠囊厚度过薄提示胚胎浅着床。有研究者认为持续妊娠组妊娠囊体积平均直径大于流产组，且差异有统计学意义(P<0.05)。Papaioannou认为孕囊偏小，胚芽与孕囊比值增大，提示胎盘血管形成不良或功能受损，发生妊娠不良结局几率增加[3]。孕囊变形、张力低，孕囊周围有积血，妊娠出现不良结局风险增高，妊娠囊囊壁厚度<1.84 mm则流产率>80%。

2.2卵黄囊：卵黄囊是妊娠进一步的标志，在胎盘形成之前卵黄囊肩负着为胚胎提供营养的使命，卵黄囊异常预示着妊娠结局不良，妊娠结局良好的卵黄囊直径多数集中在3.1～5.6 mm区间。Bae S研究提示早孕期卵黄囊>6 mm或<2 mm持续妊娠率低[4]。廖秀梅等认为持续妊娠组卵黄囊显示率为77.50%，难免流产组卵黄囊显示率仅为26.32%[5]。有研究表明异常卵黄囊和卵黄囊缺损则有极大概率发生难免流产。对于妊娠满7周孕妇在阴道超声仍检测不到卵黄囊的存在时考虑先天性卵黄囊缺损，其妊娠结局大多数出现流产，但也有少部分学者如Pinter认为卵黄囊大小与妊娠结局相关性不大[6]。

2.3胚芽与心管搏动：早期妊娠胚芽超声特征为卵黄囊一侧局部增厚的强回声结构，在孕6～10周其每天平均增长1 mm左右。心管搏动是证明胚胎存活的最早超声标志，胚胎长4～5 mm时经阴道超声大多数正常胚胎都能探及心管搏动。研究表明平均孕囊直径与胚芽长度比值<5可做为识别胚胎早期流产的临界指标，而心管搏动缓慢是早期流产预测指标之一。Abaid 等报道胚胎顶臀径≥3.5 mm未见心管搏动对预测早孕胚胎丢失的阳性预测值和特异度均为100%[7]。有学者认为当孕囊平均直径≥25 mm未见胚芽或胚芽径线≥6 mm未见胎心搏动者提示流产。黄晶晶等认为早期超声探及心动过缓、出现瓣膜返流讯号的胚胎与染色体畸形有一定相关性[8]。

3 子宫血流动力学异常对妊娠结局的影响

3.1子宫动脉血流：子宫血供主要来源于子宫动脉及其分支，病理状态下滋养细胞对螺旋动脉的侵蚀受到抑制，使其血流阻力增大，RI和S/D处于高水平状态，最终导致胚胎生长发育受抑制。Honnens A研究提示子宫动脉PI、RI、S/D增高者早期妊娠不良结局几率增高[9]。刘芳荪研究显示,孕10周测量子宫动脉血流参数及舒张期子宫内膜切迹，正常妊娠组数据低于流产组[10]，但亦有学者认为在早孕期测定子宫动脉血流参数正常妊娠组与先兆流产组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3.2子宫内膜及胎盘血管化参数：经阴道三维能量多普勒超声检测可以获得子宫内膜及胎盘的血管化指数 (VI)、血流指数(FI)、血管化血流指数 (VFI)3个参数，较为直观反映出子宫内膜和胎盘的血供情况。研究已经证实三维能量多普勒技术能够在早孕期进行胎盘绒毛血管的定性检测，并且认为早孕期胎盘的FI与孕龄呈正相关。Mercé LT等对自然流产组与正常对照组进行早孕期胎盘血流参数检查，证实在妊娠6周时经阴道三维能量多普勒超声可探测到胎盘绒毛血流参数VI、FI、VFI，而且流产孕妇的子宫胎盘血流参数低于对照组[11]。陈雷宁等认为复发性流产者胚胎着床窗口期的VI、FI、VFI均明显低于无复发性流产者[12]。

4 母体免疫状态异常对妊娠结局的影响

4.1自身免疫型抗体异常：自然流产的病因中免疫性流产约占13%～45%[13]。孕妇体内出现各种自身抗体阳性，如抗甲状腺抗体、抗核抗体、抗J0-1抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗R0-52抗体等可导致孕妇易患风湿免疫疾病如红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病、皮肌炎等疾病，同时可以导致该类孕妇17%～21%的几率出现自然流产。出现自身抗体阳性的孕妇使用免疫抑制剂及糖皮质激素治疗后可收到较好的安胎效果。

4.2同种免疫型抗原异常：人同种免疫性抗原主要为人类白细胞抗原(HLA，俗称封闭抗体)，在复发性流产的人群中HLA阴性，意味着保护性抗体的缺乏，胚胎着床是容易受到母体面自然杀伤细胞攻击及母体异常免疫抗体的排斥。自然流产人群中30%～40%是由于人类白细胞抗原阴性所导致的。人类白细胞抗原可分为HLA-Ⅰ类 (A、 B、C)及HLA-Ⅱ类 (DRB1、DQB1)，其中丈夫 HLA-C 等位基因与自然流产相关性最大[14]。HLA的治疗主要采用患者丈夫或第三方的淋巴细胞主动免疫治疗，在排除胚胎染色体异常的情况下治疗有效率在84%左右。

5 母体抗凝状态异常对妊娠结局的影响

母体是否存在抗凝机制异常对早孕胚胎持续妊娠能力有至关重要的影响，约34%的孕妇因此出现复发性流产。常见的抗凝检查项目为抗心磷脂抗体 、狼疮抗凝物抗体、类 抗 β2 糖 蛋 白 Ⅰ、抗凝血酶原Ⅲ、D2聚体、蛋白C、蛋白S等，母体抗凝状态异常可以导致滋养细胞的侵袭力下降，子宫螺旋动脉重建受损从而致胎盘形成不良、胎盘处形成微血栓，导致胚胎出现早期流产。母体存在抗凝机制异常，如未使用任何方法治疗其自然流产风险>60%，而且胎儿生长受限、胎儿死亡发生风险比正常人群明显增高。孕期与非孕期抗凝状态会有所改变，因此孕期安胎时应当注意定期监测，随时调整抗凝药物使用时间及剂量。

6 其他

孕妇年龄>35岁胚胎染色体发生突变的几率将明显增加，妊娠不良结局风险增高，年龄因素是造成自然流产的一个重要原因。另外既往自然流产次数越多则安胎成功率越低，既往流产次数≥3次则再次发生流产风险接近50%。复发性流产安胎时妊娠相关激素及抗凝机制的监测非常重要，当妊娠激素上升欠理想时使用阿司匹林及低分子肝素抗凝治疗[15]后妊娠激素增长速度恢复者预示持续妊娠能力良好。