一例小细胞肺癌伴异位综合征患者病例分析

张天一,陈琳博,泮智茜

(吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013)

1 病例资料

患者，男，42岁，经CT及病理检查明确诊断为小细胞肺癌，以“EP方案(依托泊苷60 mg/m2d1～4+顺铂 25 mg/m2d1～3)” 2周期化疗后20余天，为求进一步治疗入院。患者于2018年9月出现双侧颈部肿块，轻度疼痛，接连出现后颈部肿胀，伴胸闷、气短，偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，并血糖升高。于2018年10月行胸部强化CT示：双侧锁骨上下及纵隔多发淋巴结肿大；左肺炎症，双肺纤维灶。病理：(颈部淋巴结)查见神经内分泌肿瘤，分析为神经内分泌癌。免疫组化：CYFRA21-1：5.18 μg/L，NSE：36.42 μg/L，CD20(-)，CD3(-)，CK(+)，Syn(+)，CgA(+)，S100(-)。血糖：13.11 mmol/L，血钾：2.08 mmol/L。结合患者影像学检查，分析患者小细胞肺癌可能性大，给予EP方案化疗2周期。

入院查体：体温36.5 ℃，血压118/65 mmHg(1 mmHg=133 Pa)。双肺呼吸音低，心率74次/min，律齐，满月脸,部分颈前皮肤、颌下皮肤色素脱失，部分皮肤色素沉着，颈部肿胀，双颈部可触及多个淋巴结，部分成团，质硬，无压痛。

辅助检查。CT：双侧锁骨上下及纵隔多发淋巴结肿大，双肺炎症，双肺纤维灶，左侧肾上腺增粗。CYFRA21-1：4.28μg/L，NSE：38.09μg/L，ACTH：792.20 ng/L，血糖：14.65 mmol/L。

诊治经过：鉴于CT复查结果，上期化疗效果不佳，于2018年11月11日更换为IP方案(伊立替康150 mg/m2ivdrip d1+奈达铂30 mg/m2ivdrip d2,3 每3周重复)。患者入院后行电解质检查，结果示血钾1.76 mmol/L(危急值)，24 h尿检示：尿钾179.0 mmol/L，钠283 mmol/L，氯409 mmol/L，钙15.03 mmol/L，磷18.06 mmol/L，明显高于正常值。给予静脉及口服补钾治疗后，血钾维持在2.04～2.46 mmol/L。此患者临床表现乏力、高血糖、顽固性低血钾等，明显肌无力，有满月脸、多血质面容、皮肤色素沉着严重、胸部密集皮疹，四肢变细，面部汗毛增多等体征，酮体阳性，血ACTH明显升高，结合CT结果肾上腺增生明显，血皮质醇水平很高，均支持异位ACTH综合征诊断。给予奥曲肽0.05 mg ih bid，治疗后患者血尿皮质醇基本控制在接近正常范围，而血浆ACTH水平仍较高。2018年11月15日患者出现迟发型腹泻(24 h水样便6～7次),给予咯哌丁胺对症治疗效果不佳，次日给予奥曲肽0.1 mg 每8 h皮下注射1次，用药24 h后患者腹泻好转，大便成形，停药。因出现了伊立替康引起的迟发型腹泻，导致患者血钾更低，血钾维持在1.29～1.93 mmol/L。患者恶心明显，口服补钾困难，每日静脉补钾3.75 g，但补钾效果不佳，出现明显的低钾症状，喘憋，心慌心悸，四肢肌肉萎缩，心率130～140次/min。2018年11月18日患者出现发热体温38.5 ℃，咳嗽，查体双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音。白细胞：11.83×109/L，中性粒细胞比率：92.40%，血糖：10.61 mmol/L，血钾：2.58 mmol/L。行痰培养、血培养，均未检出致病菌，但肺部感染指征明显，经验性使用头孢哌酮舒巴坦2 g ivdrip bid。2018年11月22日患者咳嗽、肺部感染症状未缓解，最高体温38.5 ℃，酮体(+)，白细胞10.7×109/L，中性粒细胞比率92.10%，血糖19.99 mmol/L，血钾1.53 mmol/L。停头孢哌酮舒巴坦，经验性给予美罗培南1g ivdrip bid。2018年11月26日患者体温38～39 ℃，喘憋，咳嗽，咳少量黄白色黏痰。高度怀疑患者可能为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染，建议联用万古霉素或去甲万古霉素治疗。但患者及家属强烈要求出院，故未做进一步治疗。随访患者于出院后第3天死亡。

2 临床治疗及安全性分析

2.1 抗肿瘤治疗

小细胞肺癌恶性程度高，增殖快，易早期转移。多项临床结果证实[1]EP方案用于小细胞肺癌患者疗效好，其对小细胞肺癌有效率达70%，且不良反应相对较少，为一线治疗小细胞肺癌的标准方案。一线方案治疗失效，大多数患者会再度复发或转移，再用一线方案疗效差，有效率仅为30%[2]，考虑到耐药性、患者病情进展等因素，选用以伊立替康和奈达铂为主的IP二线方案进行治疗。

奈达铂属于第三代铂类抗癌药物，为细胞周期非特异性细胞毒药物，主要作用靶点是DNA，广泛应用于头颈部及胸部肿瘤。和顺铂相比，其消化道毒性反应明显降低，并与其他铂类药物无交叉耐药性。

伊立替康(CPT-11)是一种S期特异性半合成水溶性喜树碱的衍生物，可抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶而阻碍DNA的合成，从而显示抗肿瘤的活性。但伊立替康单独给药疗效有限，易产生耐药。根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，采用联合用药方案，先用杀灭S期的周期特异性药物伊立替康，以后再用周期非特异性药物奈达铂杀灭其他各期细胞，待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。这样可以提高疗效、延缓耐药性的产生。Noda等[3]采取多中心随机Ⅲ期治疗SCLC，结果显示IP方案(伊立替康60 mg/m2d1,8,15+顺铂80 mg/m2，分d1～3)二线治疗SCLC疗效显著，生存期、骨髓抑制发生率方面均优于经典的EP方案。

2.2 异位ACTH综合征

库欣综合征是因为内源性皮质醇增多引起的以向心性肥胖、高血压、低血钾、骨质疏松等为临床表现的一种综合征[4-5]。异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型，发病率低、临床表现不典型，临床诊断中较易漏诊而延误治疗。

此患者临床表现及检查指标等均支持异位 ACTH 综合征的诊断。异位 ACTH 综合征治疗应以根治性肿瘤切除为主，可选用的治疗药物包括：①抑制肾上腺皮质合成UFC的药物，如酮康唑、甲吡酮等;②抑制垂体分泌ACTH的药物，如多巴胺受体激动剂卡麦角林等;③拮抗糖皮质激素作用的药物，如米非司酮。三类药物均存在有效控制率低或不良反应发生率高的情况，远远不能满足临床治疗的需要。

异位ACTH综合征中，常见的原发灶主要来源于原发肿瘤[6]。由于分泌ACTH的异位肿瘤可表达生长抑素受体，因此可考虑选择生长抑素类似物治疗异位ACTH综合征。近年来，生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)表达的研究及新型生长抑素类似物的合成和研发成为库欣病治疗的重要进展。本例患者病情进展快，出现高血糖，血钾进行性降低，合并感染等，无法行手术治疗，选用奥曲肽治疗。奥曲肽是人工合成的八肽生长抑素类似物，研究发现，库欣病的垂体ACTH腺瘤中表达丰富的SSTR，尤其是SSTR 5，而奥曲肽主要与SSTR 2 结合，故对库欣病治疗作用有限[7]。

此外，该患者异位ACTH综合征所致的顽固性低钾成为临床治疗的难点。患者入院后行电解质检查，结果示血钾危急值，又因出现了伊立替康引起的Ⅲ度迟发型腹泻，导致血钾进一步低。综合分析补钾量尚不足，致使患者出现了明显的低钾症状。对于严重缺钾者，一般每日补钾不超过200 mmol，危急情况在不短于15～20 min时间内给予5～10 mmol氯化钾，必要时可重复[8]，或10 mmol静注，但注射时间不得少于5 min[9]。应注意输入液体不宜使用葡萄糖，因糖对钾有消耗作用。严重低钾者应个体化对待，关键在于控制单位时间内的入量。对于一时难以纠正的重症低钾血症患者不宜大量补液，大量盐水输入体内后会导致渗透性利尿从而增加钾的排出，不利于低血钾的纠正，因而提高氯化钾溶液浓度而减慢输入的速度是关键。可考虑使用 “微量泵” 控制输液，既控制了液体量又补充了钾。

2.3 迟发型腹泻

迟发性腹泻是伊立替康的主要不良反应，是可预测、可逆转、可控制、无蓄积的，只要及时正确处理均可控制，但处理不及时会严重威胁患者生命。对于伊立替康引起的迟发型腹泻，服用洛哌丁胺为推荐治疗方法。首次稀便出现后服用4 mg，以后每2 h口服2 mg，末次稀便后继续服12 h，不得连续用药超过48 h。但对于伊立替康引起的顽固性腹泻，洛哌丁胺疗效不佳。

奥曲肽是一种生长抑素类似物，可用于治疗使用洛哌丁胺无效的腹泻，其作用较强而持久。其通过抑制胰腺和胃肠激素的分泌，减少肠蠕动，延缓肠道排空时间，调节肠道水分及电解质的转运，增加肠道水分和电解质的重吸收，阻断血管肠肽引起的肠腺分泌，从而抑制腹泻产生[10]。奥曲肽治疗腹泻一旦达到缓解，需立即停药，否则可能导致消化功能减退。该患者使用洛哌丁胺标准治疗效果不佳，及时更换奥曲肽后腹泻停止，避免了严重不良事件的发生。

伊立替康不良反应的发生存在明显的个体差异，但为可预见性。研究表明UGTlAl是伊立替康在体内代谢的最主要代谢酶[11]，其基因多态性与伊立替康的疗效和毒性有密切的关系。季楚舒等[12]研究发现UGT1A1*28非野生基因型可增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险。因此，提示临床在选用伊立替康前，如有条件建议检测患者是否携带UGT1A1*28突变，综合利弊，合理选用化疗方案，可在源头减少不良反应的发生。此外，潘战宇等[13-16]研究表明，中药复方制剂可有效预防CPT-11引起的迟发性腹泻和呕吐，对于UGT1A1*28非野生基因型患者的迟发性腹泻同样具有预防作用。建议临床使用伊立替康化疗时可应联用中药预防消化道不良反应的发生。

3 总 结

本例患者为小细胞肺癌伴异位ACTH综合征，使用伊立替康化疗出现迟发型腹泻，血钾进行性降低，并合并感染，病情复杂。回顾整个治疗过程，临床医师和药师尚有很大不足，应提高对于肿瘤患者伴瘤综合征的警觉和认知能力，早发现早治疗。由于异位ACTH综合征临床病例较少，对于其有效的药物治疗尚缺乏经验。对于严重的低钾血症，补钾应做到充分、有效，不可只注重补钾量而忽略吸收量。伊立替康所致的不良反应存在明显的个体差异，但为可预见性，目前的研究结果中已提示多种可预防方案，建议临床如有条件可尝试使用，减少严重不良反应的发生。综上所述，临床医生和药师尚缺乏对疑难、危急病情患者的有效处理手段。