针药结合治疗青少年型Krabbe 病伴发的视神经萎缩1 例

秦亚丽，訾迎新，冀美琦，项占梅，金明

作者单位：中日友好医院，北京 100029

球形细胞脑白质营养不良（globoid cell leukodystrophy，GLD）是因β-半乳糖脑苷脂酶（galactocerebrosidase，GALC）缺乏引起的溶酶体贮积病，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病[1-2]，又称克拉伯病（Krabbe Disease,KD），由Knud Krabbe 于1916 年首次报道［3］。半乳糖脑苷脂蓄积在中枢及周围神经系统破坏了神经细胞髓鞘的形成，引起一系列神经系统的退行性病变[2]。据报道该病发病率约为1/10万［4］。临床中本病以婴幼儿多见，常在发病的前几年出现神经系统迅速衰退和死亡。青少年或成人发病者极少，大多病程缓慢，可表现为肢体瘫痪、共济失调、渐进性视神经萎缩等特征［5］。该病目前治疗方法局限，早期可实施造血干细胞移植、酶替代和基质还原疗法及小分子治疗等[6-9]，以减缓病情进展，晚发型患者临床上多采用对症支持疗法，但它们在逆转神经退行性病变方面效果不明显。本次报道的这位患儿是以视神经萎缩为首发临床表现的Krabbe 病，患者接受针药结合治疗1 年，视力、视野逐渐提高，全身情况也得到改善。随访1 次，视力、视野稳定。现报道如下。

图1 患儿治疗前眼部检查。眼底照相：双侧视盘颞侧色淡；视野：上方视野缺损；视觉诱发电位（VEP）：双眼P100 波潜伏期延迟、振幅降低。图1A、1C、1E 为右眼，图1B、1D、1F 为左眼

1 临床资料

1.1 发病情况

患儿，男性，10 岁。因“双眼视力下降半年”就诊于中日友好医院眼科。半年前（2014 年9 月）患儿因感冒后突然出现双眼视物模糊、双侧眼底视盘水肿，双眼视力在1 周内从正常下降至0.1（国际标准视力表），当地医院初步诊断为“视神经炎”，给予激素冲击和神经营养剂治疗，病情无改善。半年后，2015 年3 月辗转于北京多家医院诊治，经脑脊液、线粒体基因、免疫、病毒等多项检查，结果均未见异常，仅在头部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）中发现某些区域的脑白质病变。我院初诊，眼科检查：视力（ETDRS 计数）右眼5，左眼5；眼压右眼16.1 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左眼14.7 mm Hg。眼底双眼视乳头边界清楚，颞侧色淡，视网膜动静脉血管正常，未见渗出及出血，黄斑中心凹光反射未见。视盘OCT：双眼视盘颞侧色淡，视网膜神经纤维层厚度变薄（图1A、1B）。视野：双眼上方视野严重缺损（图1C、1D）。视觉诱发电位：双眼P100 波潜伏期延迟、振幅降低（图1E、1F）。初步诊断：“视神经萎缩”（原因不明）。

1.2 基因和酶学诊断

3 个月后（2015 年6 月）患者为求进一步明确诊治再次来我院就诊。家长转述该患儿自幼运动功能比同龄人差，双下肢无力，连续蹲起困难，12 岁时仍不能从事长跑、跳绳等活动。神经系统查体：神志清晰，言语流利，行走缓慢，步态基本正常，双侧高足弓，四肢肌力V-，四肢肌张力减低，生理反射存在，病理反射未引出。辅助检查：颅脑MRI 检查发现，双侧脑室三角区脑白质及胼胝体压部异常信号（图2）。肌电图：上、下肢感觉和运动神经传导速度减慢、波幅降低。代谢脑病检测：患者半乳糖脑苷脂酶为1.2 nmol/g/min（患者母亲5.8 nmol/g/min，患者父亲18.1 nmol/g/min，正常值≥17.2 nmol/g/min）。在获得患者及父母知情同意后，进一步进行患者基因和一代验证。结果发现，患者GALC 基因有2 个杂合突变（图3A、3B）：一个是编码区第461 号核苷酸由胞嘧啶变异为腺嘌呤（c.461 C＞A），导致氨基酸改变p.P154H，变异来源于父亲（图3D）；另一个是编码区第1244 号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤（c.1244 G＞A），导致氨基酸改变p.G415E，变异来源于母亲（图3E）。

图2 头颅MRI。双侧脑室三角区脑白质及胼胝体压部异常信号（白色箭头）

图3 患儿及父母GALC 基因验证。3A 患者c.1244 G＞A 杂合突变；3B 患 者c.461 C ＞A杂合突变；3C 父亲c.1244 无 变 异；3D 父亲c.461 C＞A 杂合突变；3E 母 亲c.1244 G＞A 杂合突变；3F 母亲c.461 无变异

1.3 治疗经过

患者因视力低下休学1 年，接受了3 个疗程的针、药结合治疗。每个疗程包括1 个月的医院内针刺治疗，以及3 个月口服中药汤剂治疗，服药期间在家修养。之后每隔半年随访1 次。每个疗程治疗前后及每次随访，均需根据患者视力、视野情况评估病情。六味地黄丸处方加减：熟地黄10 g，山药10 g，茯苓10 g，生黄芪10 g，当归10 g，川芎6 g，柴胡6 g，五味子6 g，牡丹皮6 g，黄芩6 g，每日1 剂，水煎服，早晚分服约200 ml。针灸取穴：睛明、球后、阳白、太阳、风池为主穴；合谷、外关、百会、四神聪、足三里为配穴。操作手法：常规消毒后，选用无菌的一次性针刺用针，针刺眼部腧穴时采用指切进针法，右手持针缓慢刺入约1 寸后，将针尖朝向眶尖方向，继续刺约0.5 寸；其余腧穴采用直刺或指切进针法至得气层（患者可有酸、麻、胀、痛感），1 d 治疗1 次，每次留针20 min。

1.4 治疗效果

视力检测采用ETDRS 视力表记录字母个数，视野检测采用OCTOPUS 全自动视野计。第1 疗程：与治疗前对比，视力 右眼8，左眼5，双眼视野较前略有改善（图4A、4E）。第2 疗程：与上个疗程对比，治疗后双眼视力、视野较前均有改善（R：15，L：10，图4B、4F）。第3 疗程：与上个疗程对比，治疗后双眼视力均有提高（R：20，L：13），右眼视野较前改善，左眼视野变化不明显（图4C、4G）。统计患者随访1 次的结果，其视力基本稳定（R：20，L：15），视野仍有改善（图4D、4H）。视觉诱发电位检查治疗前后变化不明显。

2 讨论

患者青少年时期发病，在发病早期的眼底表现极似视神经炎，然而大剂量糖皮质激素冲击治疗后视觉并无改善。患者病情进行性加重，半年时检查双眼已发展成视神经萎缩，筛查Leber 病、炎性脱髓鞘病变等可能导致视神经萎缩的病因，但证据并不充分。患者头颅MRI 显示脑白质病变，这与报道的球形细胞脑白质营养不良病的影像学特征有相似[10]。于是追溯患者病史，患者肌力略低，肢体运动能力较同龄人差，神经系统查体和肌电图检查支持患者临床表现。给予患者血液代谢因子检查，发现外周血中半乳糖脑苷脂酶活性极低，支持诊断Krabbe 病。基因验证发现患者为GALC 复合杂合突变，患者父母均为突变基因的携带者。GALC 基因定位于染色体14q31 区，包含17 个外显子，编码含有669 个氨基酸，目前已发现约120 种突变。本例患者的两个杂合突变中，1 个已知突变c.461C＞A[11]，另1 个突变c.1244G＞A未见报道，可能是致病性的新突变。

患者锥体束征表现不明显，而视神经萎缩较早发生是本病的特点。Krabbe 病主要的组织学特征为神经元广泛的脱髓鞘及大量的多核球形细胞浸润，炎症引起星形胶质细胞增生及球形细胞在血管周围聚集为钙化发生的机制[12]。大量球形细胞堆积可能会引起视神经增粗[13]。有报道发现，早期伴有视神经肿大或增粗的脑白质病变患者，在疾病进展后期，将导致视神经萎缩和失明的发生[10,14]。鉴于此，认为本患者视神经萎缩的发生，很大程度上与KD 有密切关系。

图4 治疗后视野图。4A、4E 第1 疗程治疗后右眼和左眼视野；4B、4F 第2 疗程治疗后右眼和左眼视野；4C、4G 第3 疗程治疗后右眼和左眼视野；4D、4H 半年后随访右眼和左眼视野

依据中医“异病同治”理论，在诊疗Krabbe 病伴发的视神经萎缩时，需考虑患者先天不足的因素，遵循视神经萎缩的辨证论治规律。中医认为，视神经萎缩多属于先天禀赋不足，从脏腑辨证理论上讲，该病与五脏中的肾脏关系密切。肾为先天之本，因此许多先天不足性和遗传性的眼病、脑病等应从补肾论治。因此，选择了以补肾为代表的经典方六味地黄丸，并结合患儿全身整体辨证情况，加用了益气活血类中药，以调节全身气血上荣于脑与目，下养于骨骼与肌肉。六味地黄丸主要疗效包括补肾固精，益肾生髓，促进大脑和骨骼发育。近年来在临床实践中发现，六味地黄丸在增强人体免疫力、促进造血功能及抗疲劳等多方面有显著的疗效[15]。方中君药熟地黄可以增强小鼠脑细胞的抗氧化能力、延缓细胞衰老速度[16]，并通过降低易变性染色体单体交换，达到抑制细胞突变的效果[17]。处方中加黄芪、当归等益气活血类中药可调节全身气血循环，除了具有补益气血之外，还可以帮助血液中的营养物质输送到头目和四肢，以改善患者视觉功能和增强肌肉力量。研究证实，含有黄芪、当归有效提取物的动物血清可以有效促进造血干细胞增殖和细胞周期的转换[18]。

团队采用针刺法治疗视神经萎缩已有许多年的经验，尤其是眼周的睛明、球后、阳白3 个主要腧穴，俗称“眼三针”，可以使针感深达眼底，疏通目络。现代研究表明，针刺可提高神经细胞兴奋性，恢复神经传导功能；扩张末梢血管，解除血管平滑肌痉挛，恢复缺血区的氧和能量代谢[19]。针刺眼周腧穴可以加强颈内动脉和眼动脉的血流速度与血流量[20]，从而改善视网膜和视神经的血液供应，使失代偿的视网膜和视神经细胞再度活跃。本项病例研究证实，运用调补肝肾和调节气血的中药、针刺联合治疗Krabbe 病伴发的视神经萎缩，具有一定的临床疗效，可以在临床中应用推广。