PD-1 PD-L1单抗在复发转移性鼻咽癌中的研究进展

张溪夏 综述 曹志伟 审校

国际癌症研究中心（IARC）2018年发表的数据显示，鼻咽癌在全球肿瘤新发数及死亡数排名中游居第25 位，全球每年死亡约50 000 例［1］。世界卫生组织（WHO）将鼻咽癌分为Ⅰ型（角化鳞状细胞癌），Ⅱ型（非角化癌分化型）和Ⅲ型（非角化癌未分化型）。鼻咽癌具有明显的地理分布特征，在东南亚和北非［2］地区发病率较高，中国鼻咽癌多发于广西、广东等省份。Epstein-Barr病毒感染、宿主遗传、环境因素等多种因素影响鼻咽癌［3］的发生。鼻咽癌患者经放疗及同步辅助化疗后，临床转归有所改善，但肿瘤复发及远处转移仍为一项难题，其发生率为20%～30%［4-5］。转移/复发性鼻咽癌患者的预后很差，以铂类为基础的姑息性化疗目前仍是唯一的治疗选择［6］。近些年来，T细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂等多种肿瘤免疫治疗新方案的提出，为肿瘤的治疗提供了新思路。其中，免疫检查点抑制剂中程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1-ligand，PD-L1）单抗因具有明显的抗肿瘤作用而受到广泛关注，并已应用到多种肿瘤的临床治疗中。在2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤指南中，复发/转移性鼻咽癌Ⅲ级专家推荐使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗等PD-1/PD-L1单抗。本文就PD-1/PD-L1单抗在复发/转移性鼻咽癌中的研究进展进行综述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1为T细胞上的跨膜糖蛋白，由胞外区的IgV结构域、疏水性跨膜区及胞内段组成，含有288 个氨基酸，其相对分子质量为55 000～60 000，属于免疫球蛋白超家族，是一种重要的免疫抑制分子。1992年，Ishida 等［7］首次从凋亡的小鼠T 细胞杂交瘤2B4.11中克隆出PD-1，发现PD-1基因的激活可能与经典类型的程序性细胞死亡有关。PD-1的胞质域具有两个酪氨酸残基，一个是膜近端的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM），另一个是基于酪氨酸的免疫受体开关基序（ITSM），ITSM 内的酪氨酸残基对PD-1的抑制功能至关重要［8］。T细胞接触抗原后，其表面的PD-1受体激活，可抑制细胞因子的产生及效应T细胞的激活，导致T细胞耗竭［9］，从而通过抑制T细胞活性来调节免疫系统。PD-1在活化的T细胞、B细胞、自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞、巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）上均有表达［10］。

PD-1 的配体有两个，为PD-L1 和程序性死亡受体配体2（programmed cell death 2-ligand，PD-L2），PD-L2常处于低表达状态，故认为PD-L1为PD-1的主要配体［11］。PD-L1（也称为B7-H1或CD274），编码290 个氨基酸，主要在肿瘤细胞、活化T 细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和上皮细胞上均表达［12］。活化的T细胞分泌的干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF-α）也可以诱导PD-L1 在肿瘤细胞和抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APC）上的表达。当PD-L1 与PD-1 相互作用时，位于PD-1 细胞内结构域上的ITIM和ITSM可以被磷酸化，然后招募含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）和含有Src 同源2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-2），并与ITIM结合以进一步抑制TCR下游的信号传导［13］。抑制TCR 介导的信号通路后，PD-1 阻止了PI3K/Akt 或Ras/MEK/Erk介导的通路的激活，进一步抑制了CD8+T 细胞的功能［14］。除了作为PD-1 的配体，PD-L1 亦可通过诱导IL-10 的分泌来促使活化的T 细胞凋亡［15］。由GEPIA 网站（http：//gepia.cancer-pku.cn/）的数据分析可见，PD-L1几乎在所有肿瘤组织中均有表达，且在头颈部鳞癌组织中的表达高于对照组，见图1［16］。PD-L1在89%～95%的鼻咽癌中表达［16］。

图1 不同肿瘤样品及配对正常组织中PD-L1的表达［16］

2 PD-1/PD-L1单抗在复发/转移性鼻咽癌中的临床研究

针对PD-1或PD-L1设计的抗体，就是通过阻止PD-1 和PD-L1 的识别过程，部分恢复T 淋巴细胞的功能和数量，从而使T 细胞可以杀死肿瘤细胞、避免肿瘤免疫逃逸。近些年，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种PD-1/PD-L1 单抗上市，这种免疫疗法将成为肿瘤治疗的新兴手段。鼻咽癌这种与病毒相关的癌症通常表现出密集的淋巴细胞浸润和PD-L1表达的增加［17］。

2.1 纳武利尤单抗

PD-1 单抗纳武利尤单抗（nivolumab，opdivo），简称O药，为首个IgG单克隆抗体，对PD-1有很高的亲和力，阻止其与配体结合，能够抑制T 细胞的增殖和细胞因子的生成、解除对免疫监视的抑制，从而起到抗肿瘤作用。纳武利尤单抗已在全球60多个国家及地区被批准用于治疗各种类型的癌症［18］，并且正在进行大量临床试验。

梅奥诊所Ⅱ期联盟（NCI-9742）的国际多中心研究，发表了关于复发和转移性鼻咽癌患者对纳武利尤单抗的临床活性的第一份完整报告。在这项实验中，共44例经组织学或细胞学确认的转移/复发的鼻咽癌患者入组，对于复发性疾病，所有患者必须接受至少一项先前的铂类化学疗法治疗。每8 周进行1次影像学评估，持续6 个月，然后每12 周进行1 次。在基线时获得血浆样品，然后在治疗的前4周每周留存1 次。符合条件的患者在4 周的周期中每2 周以3 mg/kg 的剂量静脉用纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展。主要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR），次要终点为生存率和毒性。在这44例符合条件的患者中，1 例患者的完全缓解持续时间＞12个月（2.3%）；8 例患者有部分缓解（partial response，PR）（PR 为18.2%；中位缓解时间9.3 个月，95%CI：3.6～13.1）；15 例患者疾病稳定（stable disease，SD）（SD为34.1%；3例SD＞12个月）；18例（40.9%）疾病恶化；2 例（4.5%）未进行反应评估。总体缓解率（response rate，RR）为20.5%（95%CI：9.8～35.3），疾病控制率（disease control rate，DCR）为54.5%。中位总生存期（overall survival，OS）为17.1个月（95%CI：未达到10.9 个月），1年OS 率 为59%（95%CI：44.3%～78.5%）。中位无进展生存期（median progressionfree survival，mPFS）为2.8 个月（95%CI：1.8～7.4），1年PFS 率为19.3%（95%CI：10.1%～37.2%）。22%患者发生3 级以上不良反应，包括结肠炎、腹泻、疲劳、天冬氨酸转氨酶或丙氨酸氨基转移酶水平升高、中性粒细胞减少、低钠血症和淋巴细胞减少。在客观RR 和不同水平的PD-L1表达中，与PD-L1 阴性肿瘤相比，PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应比例更高。总体来说，纳武利尤单抗在复发/转移性鼻咽癌患者中具有较好的效果，其1年OS 高于相似人群的历史数据［19］。

一项单中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02593 786）评估了纳武利尤单抗在中国晚期或复发性鼻咽癌患者中的安全性和耐受性［20］。该研究包括剂量评估阶段（3 mg/kg q2 w，60 min 静脉内输注）和队列扩展阶段（3 mg/kg q2 w，固定剂量240 mg q2 w和每3周1次360 mg q3 w）；静脉输注30 min），包括筛查期（≤28天）、治疗期（直到疾病进展或不可耐受的不良反应）和随访期（≤100天）。在46例可评估患者中，有35例出现过治疗相关性不良反应（irAE）。2 例为3 级（失语症，3 mg/kg队列；低氯血症，240 mg队列）。发生了2 次严重的TRAE，即4 级低钠血症（240 mg 队列）和不确定分级的胰腺炎及小脑出血（3 mg/kg队列）导致停用。纳武利尤单抗的药代动力学（pharmacokinetics，PK）对种族不敏感。在32 例复发性鼻咽癌患者中，ORR 为13%（95%CI：4～29），DCR 为66%（95%CI：47～81）。中位随访时间为7.5（0.8～24.7）个月，PFS 为3.5 个月（95%CI：1.8～5.5）。该研究表明，在中国和全球人群中，纳武利尤单抗的安全性、耐受性和PK（3 mg/kg）相似。总体而言，其安全性与之前的全球研究相一致［20］。

2.2 帕博利珠单抗（派姆单抗，pembrolizumab）

帕博利珠单抗（MK-3475，商品名Keytruda，美国默沙东公司）为人源化的抗PD-1 IgG4 单克隆抗体，简称K药，2014年9月FDA批准帕博利珠单抗用于治疗晚期或不可切除的恶性黑色素瘤，于2016年进入中国市场。

一项非随机、多队列、Ⅰb期实验KEYNOTE-028（NCT02054806）主要研究帕博利珠单抗在PD-L1 阳性的复发/转移性鼻咽癌患者中的用药安全性和抗肿瘤活性。患者每2 周接受静脉给予帕博利珠单抗10 mg/kg，直至2年，或直到疾病进展或出现不可耐受的不良反应。主要终点为每次研究者审查的ORR。在前6个月中，每8周根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST版本1.1）评估肿瘤反应，此后每12周评估1次。

27例患者接受帕博利珠单抗治疗。在20个月的中位随访中，观察到7 例患者（26%；95%CI：11.1～46.3）对帕博利珠单抗达到客观缓解（1年OS 为63%）。在15%或更多患者中发生的与药物相关的不良事件包括皮疹（25.9%）、瘙痒（25.9%）、疼痛（22.2%）、甲状腺功能减退（18.5%）和疲劳（18.5%）。8例患者（39.6%）发生3级药物相关不良事件，其中1例与药物相关的死亡（败血症）。此项研究证实，在PD-L1 阳性转移/复发性鼻咽癌患者中，帕博利珠单抗治疗已显示出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性［21］。

2.3 卡瑞利珠单抗（camrelizumab，SHR-1210）

2019年，国家药监局批准恒瑞公司自主研发的PD-1 抑制剂注射用卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）上市，报道了卡瑞利珠单抗（camrelizumab，SHR-1210）在复发/转移性鼻咽癌患者中的两项Ⅰ期研究，两项试验的主要终点是研究治疗药物的安全性和耐受性（NCT02721589）和（NCT03121716）。

第一项试验为93 例曾接受过至少1 项先前治疗的复发/转移性鼻咽癌患者，参加剂量递增和扩展队列研究，33 例以递增剂量分别为1 mg/kg，3 mg/kg 和10 mg/kg 接受卡瑞利珠单抗单药治疗，每2 周注射30 min。这项研究中，逐步增加剂量设定为10 mg/kg。91 例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中31 例（34%；95%CI：24～44）评效为总体缓解，并且54 例（59%；95%CI：49～70）患者实现疾病控制，mPFS 为5.6个月。93例患者中3级以上与治疗相关的不良事件发生率相对较低，为15例（16%），其中最常见的是结合胆红素浓度升高，有3例（3%）口腔炎，贫血以及天冬氨酸转氨酶、丙氨酸氨基转移酶和总胆红素升高。8 例（9%）患者出现与治疗相关的严重不良事件。在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性作用。

第二项试验为23 例患者接受卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂的一线治疗。初次治疗的患者每3周接受6个疗程的卡瑞利珠单抗200 mg（第1天），吉西他滨1 g/m²（第1和8天）和顺铂80 mg/m²（第1天）。然后每3 周1 次维持200 mg 卡瑞利珠单抗治疗（联合试验）。22 例可评估患者中有20 例（91%；95%CI：72～97）总体缓解，DCR 达100%，6 个月PFS 为86%，无患者因不良反应而停止用药。与传统双药化疗相比，ORR提升近30%，肿瘤控制时间增加3个多月。23例患者中20 例（87%）发生3 级或4 级治疗相关不良事件：中性粒细胞减少症13 例（57%），贫血11 例（48%），白细胞减少症11 例（48%），血小板减少症7例（30%），水肿2 例（9%），低钠血症2 例（9%），低氯血症1例（4%）和皮疹1例（4%）。

上述两项试验均显示出良好的安全性，在接受卡瑞利珠单抗单药治疗或卡瑞利珠单抗联合化疗的患者中未观察到与治疗相关的死亡［22］。

2.4 特瑞普利单抗

特瑞普利单抗（toripalimab）是针对PD-1 的人源化重组IgG4 抗体，可选择性地阻断PD-1 与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，并促进抗原特异性T细胞活化。Ⅰ期研究表明，实体肿瘤患者可接受的最大剂量为10 mg/kg q2 w。

在2018年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，公布了中国自主研发的抗PD-1单抗JS001的多项研究成果。一项多中心、开放标签Ⅱ期临床研究（NCT02915432）中，139例转移/复发鼻咽癌患者接受JS001 3 mg/kg q2 w，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。每8周评估1次所有可测量疾病的临床反应。截至2019年1月，在135例疗效可评估的患者中，3例完全缓解，31例PR，40例SD，ORR为25.2%，DCR为54.8%。125例患者中，PDL1阳性患者的ORR达45.6%，相比PD-1阴性患者，PD-1阳性患者的ORR稍高。84%患者出现与治疗相关的不良反应，主要为1级或2级。14.5%患者发生≥3级与治疗相关的不良事件。结果证实，JS001在经过大量预处理的NPC pts中显示出较好的临床活性，并具有可控的安全性［23］。

综上所述，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的安全性高，而卡瑞利珠单抗和纳武利尤单抗3级以上不良事件发生率相对较低，见表1。

表1 4种PD-1/PD-L1单抗的比较

3 结语

抗PD-1/PD-L1 治疗为复发/转移性鼻咽癌患者的潜在治疗选择，更多Ⅰ～Ⅲ期随机对照试验正在开展中，以确认免疫检查点抑制剂对鼻咽癌的作用。随着免疫治疗方法被纳入标准治疗中，免疫疗法与靶向药、化疗和放疗的序列最佳组合的问题仍有待于进一步解决。