2 型糖尿病的治疗新进展

杜俊杰，杨继红

(北京医院肾内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

目前，糖尿病已成为继心血管疾病、癌症之后的第三大类非传染性疾病，患病人数逐年递增。国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示，2017 年全球糖尿病患者人数已达到4.25 亿，其中约80%集中在中低收入国家，预计到2045 年患病人数可能达到6.29亿[1]。糖尿病以发病率高、并发症多、致残率高、死亡率高为特点，因此，合理控制血糖、减少并发症、提高生活质量、延长寿命成为当前治疗糖尿病的主要目的。IDF 提出，治疗2 型糖尿病(T2DM)的5 个关键点：糖尿病教育，饮食控制，体育锻炼，药物治疗和血糖监测[2]。然而，目前T2DM 的发病机制仍不完全明确，通过已有的口服药物和胰岛素治疗，仍有很多患者血糖控制不佳，也不能有效地控制并发症的发生和发展。近年来，随着对糖尿病研究的逐渐深入，治疗糖尿病的新方法也不断被发现，除了各种新型的降糖药物，还包括代谢手术、肠道微生态制剂、基因治疗等。下面将针对T2DM 的最新治疗进展进行阐述，为寻找更有效治疗T2DM 的方法提供新思路。

1 药物治疗

药物治疗包括口服降糖药物和胰岛素治疗。已有或传统的口服降糖药物主要有以下几种类型：促胰岛素分泌素类(包括磺酰脲类和非磺酰脲类)、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等。通过传统口服药物加胰岛素治疗，仍有部分患者血糖控制不佳，且各类口服药物或多或少都具有不可避免的不良反应，如低血糖、过敏反应、乳酸酸中毒、水肿、体质量增加等。近年来正在研发或已上市用于临床的新型药物，给糖尿病患者带来了新的希望。

1.1 肠促胰素类药物 肠促胰素是通过口服摄入的葡萄糖等营养物质刺激肠道细胞分泌的肠源性激素，进而促进胰岛β 细胞分泌胰岛素，包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(GIP)[3]，分别由肠道L 细胞和K 细胞所分泌。研究显示，T2DM 患者肠促胰素分泌减少及受体或受体后信号缺失，导致其对胰岛素分泌的促进作用减弱。GIP 促进胰岛素分泌作用减弱的主要原因是胰岛β 细胞对GIP 的反应性严重受损，增加GIP 浓度并不能有效促进胰岛素分泌，因而限制了其临床应用[4]。

内源性GLP-1 半衰期短，仅为1～2 min，可被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解。为了克服这一不足，目前有两种解决方案：一是应用DPP-4 抑制剂，增加内源性GLP-1 在生理浓度范围内的作用强度和时间；二是应用不易被DPP-4 降解的外源性GLP-1类似物/GLP-1 受体激动剂，在药理浓度下激活GLP-1 受体和受体后信号。GLP-1 受体激动剂和DPP-4 抑制剂的降糖作用均为葡萄糖依赖性，所以引起低血糖的风险较小[5]。另外，肠促胰素类药物还具有不增加甚或减轻体质量的优势。

1.1.1 GLP-1 受体激动剂及其类似物 GLP-1 通过与GLP-1 受体结合发挥作用。GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织，包括胰腺、胃肠道、心脏、血管内皮、中枢神经系统、肾脏等，因此，GLP-1 可发挥多重生物学效应，除了促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β 细胞增生并抑制其凋亡等作用外，还具有抑制胃排空、增加饱腹感、增加外周组织对胰岛素的敏感性及心血管、神经系统保护作用等[6]。

GLP-1 受体激动剂可根据药物代谢动力学特征的差异，分为短效(半衰期2～5 h)和长效(半衰期＞12 h)两大类。短效GLP-1 受体激动剂包括艾塞那肽和利司那肽，其血药浓度在给药期间呈较大幅度的一过性升高，间歇性地激活靶器官或靶组织上的GLP-1 受体。而长效GLP-1 受体激动剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉唐肽、索马鲁肽等，其血药浓度在给药期间呈缓慢升高，持续性地激活GLP-1 受体。另外，短效GLP-1 受体激动剂在延缓胃排空、降低餐后血糖等方面作用更强，而长效GLP-1 受体激动剂则在促进胰岛素分泌、降低空腹血糖和HbA1c 等方面更具优势。因此，可根据T2DM 患者的不同特征，选择不同的GLP-1 受体激动剂进行治疗[7]。

1.1.2 DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂主要作用是抑制DPP-4 对体内GLP-1 的降解。除了可有效降低T2DM 患者的HbA1c 和血糖水平外，DPP-4 抑制剂还可显著改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管内皮功能，进而发挥抗炎作用；增强皮肤上皮细胞的迁移能力，促进创面修复，加快糖尿病溃疡愈合，并减少胶原合成和沉积，改善糖尿病溃疡瘢痕形成[8]。另外，DPP-4 抑制剂能够通过改善T2DM 患者体内高糖的环境，抑制氧化应激因子的表达，同时能够抑制系膜细胞的增殖，而直接或间接的发挥肾脏保护作用，对于糖尿病肾病的患者可以选择该类药物。

目前临床上使用的DPP-4 抑制剂有：西格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀和阿格列汀等。虽然，不同的DPP-4 抑制剂结构上存在明显差异，但降糖效果相近。

1.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂肾小管上皮细胞可表达SGLT-1 和SGLT-2，在正常情况下，经肾小球滤过的葡萄糖在近端肾小管中通过SGLT-1 和SGLT-2 被全部重吸收。当近端小管液中的葡萄糖浓度超过肾小管上皮细胞重吸收能力时，则会出现糖尿，来保证机体的血糖维持在一个合适的范围内。但实际上，糖尿病患者近端小管的重吸收能力是增加的，这是机体的一种自我保护机制。实验结果显示，T2DM 患者尿液中脱落的肾小管上皮细胞SGLT-2 的mRNA 和蛋白表达明显高于健康对照组，肾小管对葡萄糖的重吸收也增加。SGLT-2抑制剂主要作用于近端肾小管的SGLT-2，抑制其对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖的排泄，从而达到降低血糖的效果，并且不增加低血糖的风险[9]。同时，SGLT-2 抑制剂能够通过减少水钠潴留而降低血压[10]；除此，还能有效减轻体质量、减少蛋白尿、降低尿酸，进一步达到肾脏保护的作用。

目前，临床上使用的SGLT-2 抑制剂主要：恩格列净、达格列净、坎格列净、伊格列净、托格列净等。SGLT-2 抑制剂不仅有降低血糖和HbA1c 的作用，还具有一些对肾脏有益的作用，使其可能成为治疗T2DM 新的选择。但是，长期应用该类药物对肾功能的影响有待确定，且还可能出现酮症酸中毒[11-12]、尿路感染和生殖器真菌感染等不良反应。因此，SGLT-2 抑制剂的疗效及风险在未来的研究中仍需完善。

1.3 多巴胺受体激动剂 溴隐亭是一种选择性的多巴胺D2受体(D2R)激动剂，是治疗震颤麻痹和高泌乳素血症的经典药物。2009 年美国食品药品监督管理局(FDA)批准其可用于T2DM 的降糖治疗。可能机制包括抑制肝糖原异生、降低血脂、保护胰岛功能和改善胰岛素抵抗等[13-14]。并且，它不但不增加低血糖的风险，还能减少心血管事件的发生，有明显的心血管保护作用。但是在降血糖治疗方面，溴隐亭仍是一种新药，在对于血糖控制的长期疗效，以及对慢性并发症的预防方面仍需进一步的研究证明。

1.4 葡萄糖激酶激动剂(GKA) 葡萄糖激酶(GK)是糖酵解过程中的第一个关键酶，在成熟肝实质细胞和胰岛β 细胞中的含量丰富[15]。餐后血糖升高，超过阈值时，葡萄糖激酶激活，将进入细胞的葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖，促进肝糖原合成，将葡萄糖转化成肝糖原进行储存，同时抑制肝糖原异生来维持血糖水平稳定；除此，还能够作为葡萄糖感受器，调控胰岛素的分泌，从而调控体内血糖的平衡[16]。GKA 在治疗T2DM 方面表现出巨大的潜力，它通过激活GK，既能促进胰岛素分泌，又能减少肝脏糖原异生，而达到降低血糖的作用。但是，GKA药物也存在着重大安全问题，GKAs 小分子化合物所引起的血浆和肝脏三酰甘油水平的升高在未来的研究中应值得密切关注[6]。

目前有多种GKA 已进入临床试验阶段，包括苯酰胺类、苯并咪唑类、喹唑啉类、吡啶类及肽类等，但大多因会导致脂代谢紊乱或低血糖限制了进一步的研发[17]。

1.5 G 蛋白偶联受体119(GRP119)激动剂 GRP119在特定的K 细胞、L 细胞和胰岛β 细胞中表达，能提高体内GLP-1 和GIP 水平，使胰岛β 细胞增殖，促进胰岛素分泌，降低食欲，延迟胃排空，进而使葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加，降血糖的同时还可以抑制食欲和减轻体质量[18]。但GRP119 激动剂具有高亲脂性，易导致药物产生细胞系毒性，因此，在药物设计和研发过程中，应注意降低其亲脂性，保证药物的生物安全性。目前，该类药物大多数仍在临床试验阶段。

1.6 11β-羟类固醇脱氢酶1 型(11β-HSDl)抑制剂 11β-HSDl 是糖皮质激素调节酶，能将无活性的皮质醇还原成有活性的皮质醇，而提高体内糖皮质激素的水平。因此，11β-HSDl 抑制剂成为治疗T2DM 的新靶点之一[19]。目前，此类药物正处于研发 阶 段，包 括： INCB013739、MK0916、PF915275、AMG221 等。

2 肠道微生物制剂

近年来，多项研究表明，肠道菌群与2 型糖尿病关系密切。高脂饮食、肥胖、肠道菌群紊乱等可能是糖尿病及其相关并发症发病的重要机制[20]。通过高通量测序分析发现，糖尿病患者存在中度肠道菌群失调，与健康人相比，糖尿病患者肠道菌群中有益菌(如双歧杆菌、乳杆菌等)的比例明显下降，而多种条件致病菌(如大肠杆菌、粪拟杆菌等)数量增加，厚壁菌与拟杆菌的比例失调，并且与血糖相关[21-22]，因此，干预肠道菌群可能成为今后糖尿病防治的重要手段之一。肠道菌群紊乱导致糖脂代谢紊乱的机制可能有以下几种：微生物可以在人体内修饰基因表达，以维持生态平衡或诱发某些疾病的发病机制，如肠道紧密结合蛋白和具有碱性磷酸酶活性的菌群接触，可能增加肠道的渗透性，导致胰岛素抵抗的发生；某些肠道菌群可阻断食物纤维在细菌发酵作用下生成短链脂肪酸，进而影响胆汁酸等水平；革兰阴性菌外膜衍生细菌脂多糖介导产生轻度炎症，继而改变脂质和糖代谢的信号转导途径等。因此，针对相关机制，脂肪细胞短链脂肪受体激动剂可改善胰岛素抵抗及血糖控制情况，目前已有针对这一机制的新药相关研究。未来肠道微生态将获得众多糖尿病研究者的重视[23]。

3 代谢手术治疗

目前证据表明，代谢手术是治疗肥胖及其相关2 型糖尿病最有效的方法之一。大量数据显示，合并T2DM 的肥胖患者在接受胃旁路手术后，不需要药物降糖并能长期保持血糖正常的病例数明显高于非手术组，且糖尿病相关并发症的发生率和病死率明显降低[24]。

减重代谢手术经过数十年的发展，目前普遍被接受的标准术式有4 种：腹腔 镜Roux-en-Y 胃旁路术(LRYGB)、腹腔镜胃袖状切除术(LSG)、腹腔镜可调节胃绑带术(LAGB)、胆胰分流并十二指肠转位术(BPD-DS)，其他改进或新术式仍缺乏长期证据支持[25]。近年来，由于腹腔镜技术的成熟，微创手术在术后早期的病死率及并发症发生率方面明显低于开腹手术，故强烈推荐腹腔镜手术[26]。

代谢手术在治疗糖尿病的同时可改善或治愈脂肪肝、高脂血症、高血压等多种慢性疾病，由于效果显著，近年来我国代谢手术例数迅速增长，但相应也出现了一系列问题，包括手术适应证、手术方式的选择、远期疗效等方面，目前还缺乏统一的标准，仍需进一步研究。

4 小结

糖尿病患者逐年增多，危及人类健康。目前，仍需更多更加安全、有效、具有更少不良反应的药物或治疗方法。在目前的治疗方式中，传统口服降糖药和胰岛素治疗仍占主导地位。近年来，在发病机制逐渐清晰的前提下，很多新药正在被研发，并逐渐上市应用，但大部分还处于临床甚至临床前实验阶段，安全性和疗效均需进一步研究确认。相信未来新型抗糖尿病药物、微生态制剂以及代谢手术会给糖尿病患者带来更多的希望。