不同频次耳后注射甲强龙治疗突发性聋的疗效*

刘丹 张玉波 单春光 贾巧静 贾占伟

突发性聋病因及发病机制尚不明确，目前主要采取综合治疗；糖皮质激素具有抗炎-免疫作用,可有效改善内耳微循环,减轻迷路积水,是治疗突聋疗效明确的药物之一。目前糖皮质激素治疗突聋常用的给药方式有全身给药、鼓室注射给药、耳后注射给药[1]，其中耳后注射给药具有副作用小、操作简便、安全无创、疗效好等特点，作为突聋的补救性治疗为广大患者及医务工作者普遍接受[2,3]。耳后注射激素治疗突聋有时被用作单独的初始治疗，有时也与全身应用激素联合应用，或将其作为全身应用糖皮质激素治疗失败后的挽救性治疗[2,4]。目前，耳后注射激素具体的作用途径及机制尚未完全明确，临床上应用的激素剂量、疗程、频次也不尽相同，故本研究以113例(113耳)突发性聋患者为研究对象，拟观察不同频次耳后注射甲强龙对突聋的疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2018年1～10月住院治疗的单侧突发性聋患者113例(113耳)，其中男60例(53.1%)，女53例(46.9%)，年龄18～70岁。本研究突发性聋的诊断和常规治疗方案均符合2015年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的突发性聋诊断和治疗指南[5]。纳入标准[6]：①发病一周左右，没有接受任何相关医疗处理；②无治疗突发性聋相关药物绝对禁忌症；③所有患者均需住院治疗且签署知情同意书。排除标准[6]：①孕妇及治疗未满一个疗程者；②糖尿病患者；③老年性聋以及遗传因素和其他致病性因素引起的感音神经性聋，如梅尼埃病、各种类型中耳炎、病毒感染(如：流行性腮腺炎、耳带状疱疹等)；④内耳畸形、蜗后占位性等病变；⑤脑卒中、鼻咽癌、听神经瘤等严重疾病。113例患者中，听力损失程度为轻度41例(36.1%)、中度12例(10.6%)、重度18例(15.9%)、极重度42例(37.2%)；低频下降型13例(11.5%)、高频下降型17例(15.0%)、平坦下降型41例(36.3%)、全聋型42例(37.2%)；伴眩晕70例(61.9%)，伴耳鸣91例(80.5%)，同时伴眩晕和耳鸣36例(31.9%)。入选病例按照入院顺序分为A、B、C三组，三组具体资料详见表1。三组患者年龄、性别、听力曲线类型、治疗前平均听阈均无统计学差异。三组间低频下降型、高频下降型、平坦下降型、全聋型所占比率无显著差异(P=0.845,P=0.354，P=0.649,P=0.576，P>0.05)，因此可以对不同听力曲线类型的有效率进行统一分析。

表1 三组患者的听力曲线类型、性别、年龄及治疗前平均听阈比较

1.2治疗方法 耳后注射具体方法：患者取端坐位，碘伏消毒耳后皮肤后，用1 ml注射器分别抽取利多卡因0.1 ml、甲强龙40 mg混合液，于患侧耳后沟中上1/3交界处乳突区进针，当针头接触骨面时停止，回抽无血液后缓慢推注，注射完成后嘱其按压1分钟且保持局部清洁干燥。A组隔1日注射1次，B组隔2日注射1次，C组隔3日注射1次，均共注射4次。

同时，所有患者均按照2015年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的突聋诊断和治疗指南建议给予综合治疗[5]。所有患者同时采用改善微循环药物(0.9%生理盐水250 ml+银杏叶提取物105 mg)、糖皮质激素(甲强龙琥珀酸钠注射液首次剂量80 mg，3天后依次减半)、降低纤维蛋白原药物(0.9%生理盐水100 ml+巴曲酶注射液5～10 BU，隔日一次，巴曲酶首次10 BU，之后每次5 BU，共5次。每次输液时间不少于1 h，每次使用前检查血纤维蛋白原，如果低于1 g/L，则暂停1天后再复查，高于1 g/L则可继续使用)，营养神经类药物(甲钴胺)口服，伴有头晕患者给予甲磺酸倍他司汀片口服。治疗2周后复查纯音听阈。

1.3疗效判定 按照2015年突发性聋诊断和治疗指南的标准将疗效分为四级[5]，痊愈：受损频率听力恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平；显效：受损频率听力平均提高30 dB以上；有效：受损频率听力平均提高15～30 dB；无效：受损频率听力平均提高不足15 dB。

1.4统计学方法 对所有数据使用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用率值表示，组间比较采用卡方检验或Fishe’s精确检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组突聋患者的疗效见表2，可见C组隔3天注射1次的疗效相对最好，但三组间疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 三组突聋患者的疗效(例)

3 讨论

国内外均有报道表明糖皮质激素对内耳疾病如突发性聋治疗效果可[7～9]。糖皮质激素具有抗炎、减轻水肿等作用，对各型听力损失均有效，且联合用药比单一用药效果好[5,6,10]。临床实践证明耳后注射皮质醇激素治疗突聋有效[4]。本研究结果表明甲强龙40 mg分别隔一日、隔二日、隔三日耳后注射均可改善不同听力曲线类型、不同听力损失程度的突聋患者的听力，且不同频次耳后注射甲强龙对突聋的有效率无显著差异，这可能与甲强龙耳后给药局部药效学、药动学及进入内耳的途径有关。

甲强龙为人工合成的糖皮质激素，临床常用剂型为甲泼尼龙琥珀酸钠注射液，其为水溶性，无需通过肝脏转换在体内直接发挥抗炎作用，其分子量为496.53，可通过耳后区域的多种可能途径进入内耳。甲强龙为中效糖皮质激素，与受体结合率非常高，血浆半衰期为180分钟，作用持续时间12～36小时，HPA轴抑制时间1.25～1.50天，且骨膜下注射的屏障也可延缓其局部的吸收速度，增加局部渗透的药量[11]。

耳后给药进入内耳的途径尚不明确，主要有内淋巴囊途径、天然解剖裂隙途径、体循环途径、茎乳动脉途径[12]。其重要途径为耳后局部渗透和局部循环回流至乙状窦，然后经乙状窦与内淋巴囊间的脉络膜通过胞吞胞吐或水离子通道进入内淋巴囊，最后通过内淋巴囊于耳蜗周围的脉络网反流至耳蜗组织[13]。甲强龙的药代动力学呈线性，经过所有的给药途径都能迅速、广泛地转化为等量的活性成份甲泼尼龙，进入内耳的药物浓度、药效出现波峰与维持时间可能并无不同，故对疗效没有影响。

石茭等[12]以地塞米松磷酸钠为药物示踪剂，应用高效液相色谱技术，研究耳后皮下注射给药、鼓室内给药后外淋巴液中地塞米松磷酸钠的药物代谢动力学特征，结果发现，耳后注射的药物在外淋巴液中的浓度相对低但出现高峰时间早，且生物半衰期(T1/2)及平均滞留时间(MRT)较长，药物在内耳的浓度不需要太高即可发挥药效，但具体起到治疗作用的药物浓度为多少需要进一步的实验探讨。林运娟[14]、静媛媛[15]、李晶兢[16]等通过动物实验表明，耳后注射糖皮质激素在内耳中达到的血药浓度较高，维持时间较长，且在体循环血中浓度较低。Su等[17]研究发现，高剂量(48 mg)及低剂量(24 mg)甲强龙均能改善患者纯音听阈，但高剂量能更好地改善突发性聋患者的纯音听阈，且未明显增加患者的药物不良反应[18]。

有学者采用高效液相色谱分析方法检测甲泼尼龙的血浆浓度，对14例健康成年男性志愿者经肌内注射40 mg的甲泼尼龙琥珀酸钠，给药后1 h达到平均峰浓度454 ng/ml，给药后2 h甲泼尼龙的血浆浓度下降至1.9 ng/ml，给药后18小时监测不到甲泼尼龙，甲强龙起效时间约1 h，达峰时间5 min，血浆半衰期180 min，生物半衰期18～36 h，其受多种因素影响，变化范围较大[18,19]。甲强龙的血浆清除率稳定，不会随着时间的延长而增加，按药物一级动力学过程进行，首次给药经五个半衰期药物自体内基本消除，连续多次给药经五个半衰期药物达稳态浓度[19,20]。本实验为连续四次给药，药物浓度达到稳态需要至少90个小时，其中隔1日耳后注射甲强龙为48 h注射一次，隔2日为72 h注射一次，隔3日为96 h注射一次，三组给药间隔均短于药物完全清除的时间，药物可在体内积累，随着给药次数增加，血药浓度不断增加，但递增的速度逐渐减慢，直到达到稳态血药浓度，若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。其中96 h注射一次更接近药代动力学特点，其药物作用时间持久，所以其有效率相对稍高；但三组用药总剂量一致，故三组有效率差异无统计学意义。

本研究发现隔一天、二天、三天耳后注射甲强龙治疗突聋的三组有效率虽无明显差异，但隔三天注射1次的C组有效率相对最高，表明耳后注射甲强龙后3日内均可在内耳维持有效治疗浓度，因此临床上可适当延长耳后注射时间，选择隔3日注射1次，以减少患者痛苦，减轻家庭负担。但需要注意的是，甲强龙溶剂中含有苯甲醇，其不易被人体吸收，长期积留在注射部位，可能会导致周围肌肉坏死，故注射时需注意一定要在骨膜下，且禁止给儿童注射[20]。