坏死性小肠结肠炎发病和新生儿肠道菌群有什么关联

杨承英

【中图分类号】R743.3【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）01-03--02

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）属于一种新生儿普遍的急性肠道炎症性坏死性疾病，其病情较为严重，可能对新生儿的生命安全造成威胁，其主要临床症状表现为腹胀、呕吐、血便，病情较为严重的患者可能出现感染性休克的现象。该疾病大多发生在新生儿之间，同时还会并发有肠壁积气或者门静脉积气，其中致死率可以达到86%。但是对于新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的发病机制并不是十分明确。本文对坏死性小肠结肠炎（NEC）与新生儿肠道菌群之间的关联进行阐述。

一、肠道菌群与人体的免疫应答

当细菌等病原体进行侵入时，免疫系统在各种生理反应的帮助下对病原体进行消除或者破坏的过程称之为免疫应答。根据资料显示，存在于人体肠道内的菌种至少为1000个，大约为人体总基因数的150倍。而宿主细胞、免疫细胞以及肠道菌群三者之间的良好平衡为人体肠道健康的尤里保障，肠道菌群在参与人体能量的储存以及代谢功能的同时，还对建立免疫系统以及抵抗病原菌的过程起到直观重要的作用，存在于健康机体内的肠道菌群与机体之间的动态平衡关系为相互依靠以及相互制约。

细菌等病原体微生物在入侵人体并且在某些特殊部位持续存在且长期生长繁殖的情况下对人体正常机体产生影响的过程，称为细菌的定植。机体的肠道黏膜的组成成分为各种各样的肠道菌群，能够在病菌对上皮细胞的附着以及定植中起到重要的阻断作用，有利于对肠道感染进行预防。已经完成定植的菌群会在相互競争中对病菌的入侵产生抑制作用，且菌群分泌的抗菌肽以及细菌素等多种产物也能发挥相同作用。

此外，肠道内的细菌可以借助自身的代谢产物进而达到对宿主细胞免疫功能的调节。乙酸以及丁酸等细菌代谢作用产生的产物为短链脂肪酸（SCFA），其主要作用是为肠道细胞提供能量，同时还能对肠道上皮细胞以及造血细胞G-蛋白藕联受体的表达起到促进作用，引起中性粒细胞向炎症部位的趋化，进而对调节性T细胞的分化以及白细胞介素-10的分泌起到诱导作用，达到抑制肠道炎症出现的目的。同时短链脂肪酸（SCFA）还对中性粒细胞的激活起到抑制作用，主要的方式为抑制组蛋白去乙酰化酶的分泌，进而降低肿瘤坏死因子的释放量，进而达到抗炎症的目的。

二、肠道菌群的变化与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）

由于人类微生物计划的建设以及开展实施，相关学者在基因水平上发现了之前培养难度较大的肠道微生物种，给予了研究新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的有效措施。越来越多的研究表明，新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患者出生后，初期异常的菌群便可以完成定植，这些异常定植的菌群为主要新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的诱发因素。研究显示，早产双胞胎即便采取相同的喂养方式，其肠道菌群的相似度也极高，但是新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患者与正常双胞胎新生儿相对比，其肠道菌群发生改变的时间为确诊前大约15天，主要出现的现象为种群多样性的降低以及大肠埃希菌丰度的增加。相关资料显示，肠道菌群多样性显著下降的原因为新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的发生，且患儿肠道内的变形菌属的相对含量水平会持续增加，而厚壁菌属及拟杆菌属的相对含量水平会下降。

此外，新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿肠道内的菌群会因为患病的时期不同而出现差异。相关研究表明，新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）各亚组的种群之间的物种多样性指数会显著低于正常的新生儿，其中种群之间的物种多样性指数越高说明菌群多样性越高。

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿肠道内菌群无论在种类还是数量上都会发生明显变化，同时还会引起相同菌属的功能发生改变。相关研究表明，新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）发病过程中会有梭状芽孢杆菌的参与，但是新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿肠道内梭菌属对环境变化的适应能力更强，故相对竞争力以及生存能力也会更强，在热处理过程后可以对IL-8的产生起到诱导作用。

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿肠道上皮细胞对病菌的防御能力会随着菌群多样性的下降而减弱，多种变形菌比如大肠杆菌中的脂多糖成分会促进TLR4的表达，进而对肠道上皮细胞凋亡因子以及炎症因子的释放起到促进作用，最终导致部分组织因为缺血而坏死。变形菌与绝对厌氧菌间存在差异，它可以通过无氧酵解产生超氧自由基，进而使炎症反应表现得更为剧烈。目前菌群变化与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）之间的关系尚未完全明确，多数学者认为，新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的诱发因素为某一种定植模式遭到严重破坏，进而导致菌群环境的严重失调。

三、肠道菌群的定植与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）

因为新生儿低下免疫能力以及肠道等屏障不成熟发育的缘故，导致新生儿对一系列微生物入侵的防御能力较为低下。同时，新生儿对外部可以产生免疫应答的唯一方式为借助胎盘的途径从母体获得微量的IgG。而细胞的发生、分化、成熟以及免疫应答、免疫调节等生理过程均需要通过测定菌群来实现，但新生儿定植的微生物特点为种类少、多样性较低以及个体差异大，所以新生儿时期机体通过与微生物的接触会严重影响机体的免疫系统。

以前认为子宫内的无菌环境可以保证胎儿肠道为无菌环境，肠道细菌的定植只会发生在出生以后，但有相关研究显示，厚壁菌、变形菌以及拟杆菌等基因也可能通过胎盘或者脐血管等部位发生分离，这表明胎儿与微生物群落的接触可能发生在宫腔内，在出生前以及完成了细菌的定植。

自然环境也会对新生儿肠道菌群的定植产生严重影响。研究表明，手术室等相对干净的环境中存在大量新生儿定植的皮肤菌群，明确指出新生儿出生的医院环境会直接影响婴儿肠道菌群的来源。此外，抗生素的持续使用会对肠道菌群的组成造成改变，使共生菌的比例下降，增加新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）发生的几率。