增强型体外反搏治疗老年射血分数保留型心力衰竭的临床疗效

黄鑫 赵佳佳 樊俊雅 刘贞 张照 刘苗苗 张辉

郑州大学第二附属医院（郑州450002）

随着我国人口老龄化的不断加快，近年来老年人心力衰竭（heart failure，HF）的发病率也日益上升。大量流行病学资料显示［1］，年龄＞65 岁的慢性心力衰竭患者，约超过一半的患者为射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），且新发老年女性心衰患者，约80%为HFpEF。随着医疗水平的进步，射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的生存率有所提高，但HFpEF患者的生存率无明显改善［2］。目前针对HFpEF 患者的治疗普遍采用综合性治疗方式，主要针对心血管危险因素、基础疾病、并发症等治疗，但是目前尚无临床试验能够明确证明可以改善HFpEF患者的预后及降低病死率。增强型体外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是一项无创型治疗方式，能够改善心力衰竭患者血液循环及血管内皮功能，通过其特殊的即时血流动力学效应和血管生物学效应，改善心力衰竭患者各项临床症状、体征及相关客观指标，从而降低患者再住院率、提高生存质量、并起到改善预后的作用，但目前关于EECP 治疗老年HFpEF 的临床研究相对少见，本文旨在通过观察EECP 对老年HFpEF 患者各项指标的影响，探究其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集并筛选我院2018年10月至2019年4月住院治疗老年患者，符合HFpEF 诊断标准与入组条件共80 例。纳入标准：有心衰症状和体征；LVEF ≥50%，且左心室大小正常；存在结构性心脏病（左心室肥厚、左心房扩大）和（或）舒张功能障碍；血浆心室利钠肽（BNP）或NT-proBNP水平升高。排除标准：先天性心脏病患者；急性心肌梗死患者；严重心律失常患者；主动脉夹层、主动脉瘤患者；恶性肿瘤患者；严重肝肾功能障碍；严重肺部疾病；严重贫血；严重甲状腺功能异常；用药不规律及依从性差的患者；将按照纳入标准和排除标准筛选出来的患者，以病例尾号为参照，按照分层随机抽样方法分为常规治疗组和体外反搏治疗组，两组均应用心力衰竭常规药物治疗，以心衰常规药物治疗作为常规治疗组，以常规药物基础上加用体外反搏治疗（30 min/次，2 次/d，共30 d，总计60 次）作为体外反搏治疗组。体外反搏治疗组共41 例，男17 例，女24 例，平均（78.26 ±6.42）岁；常规治疗组共39 例，男16 例，女23 例，平均（77.81±5.72）岁。本试验经本院伦理委员会批准，告知患者及家属并签署知情同意书。

1.2 研究方法 体外反搏治疗组与常规治疗组患者每日均接受慢性心力衰竭常规治疗：利尿剂、ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂。根据患者情况，应用降压、降脂、降糖、抗血小板聚集、扩血管、调节电解质水平、吸氧等治疗。体外反搏治疗组在上述治疗的基础上加用EECP 治疗：采用PSK-Health 公司生产的增强型体外反搏装置，气囊压力0.025 ～0.035 MPa，2 次/d，30 min/次，共计30 d，60 次1 个疗程。

1.3 观察指标 分别在治疗前和疗程后测量两组患者相关指标：（1）血浆N 末端脑钠肽前体（NTproBNP）浓度；（2）行彩色多普勒超声心动图检测左室射血分数（LVEF）；（3）6 分钟步行试验（6 minutes walk test，6MWT）；（4）NYHA 心功能分级疗效判断。疗效判断标准为，显效：NYHA 心功能分级改善Ⅱ级及以上，心力衰竭患者症状及体征发生显著改善；有效：NYHA 心功能分级改善I 级，心力衰竭症状及体征改善；无效：NYHA 心功能分级、心力衰竭患者症状及体征无改善或者恶化。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 数据分析使用SPSS 22.0 进行统计分析。计量资料以（）表示，治疗前后指标的比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 体外反搏治疗组和常规治疗组患者年龄、性别、BMI、NYHA 心功能分级、肾功能等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），两组之间有可比性，见表1。两组心力衰竭药物如下：利尿剂、ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等，具体剂量及用药人数见表2，其差异无统计学意义（P＞0.05），两组资料具有可比性。其中体外反搏治疗组合并高血压、冠心病、房颤、糖尿病分别为25、20、15、16 例；常规治疗组合并高血压、冠心病、房颤、糖尿病分别为22、21、10、15 例，两者之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者的一般资料Tab.1 General information of the two groups of patients ±s

表1 两组患者的一般资料Tab.1 General information of the two groups of patients ±s

组别体外反搏治疗组常规治疗组t/χ2值P 值例数41 39年龄（岁）78.41±2.88 78.41±4.95 0.005 0.996性别（男/女）17/24 16/23 0.002 0.968 BMI（kg/m2）28.12±1.58 27.51±1.77 1.62 0.109 NYHA 心功能分级［例（%）］Ⅱ8（19.51）9（23.08）0.177 0.915ⅢⅣ27（65.85）25（64.10）6（14.63）5（12.82）肾功能血肌酐（mmol/L）6.69±2.00 6.41±2.38 0.568 0.572血尿素氮（μmol/L）84.86±25.25 81.09±24.39 0.679 0.499

表2 两组患者的用药情况Tab.2 Drug use in two groups of patients 例

2.2 体外反搏治疗组和常规治疗组NYHA 心功能临床疗效比较 体外反搏治疗组治疗HFpEF 总有效率为82.93%，常规治疗组的总效率为69.23%，体外反搏治疗组总有效率高于常规治疗组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 体外反搏治疗组和常规治疗组患者治疗前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比较 治疗后体外反搏治疗组NT-proBNP 降低水平、6MWT、LVEF 升高水平明显高于常规治疗组，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 不良反应事件 体外反搏治疗组中有2 例患者在行EECP 治疗1 周后，出现腿部不适、心慌症状，安抚病人并减小气囊压力后，分别于2、3 d 后症状消失，余患者未出现不良反应。体外反搏治疗组在治疗结束1 个月后随访，均未诉心血管系统不良事件发生。

表3 两组患者NYHA 心功能临床疗效比较Tab.3 Comparison of clinical effects of NYHA cardiac function between the two groups 例（%）

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比较Tab.4 Comparison of NT-proBNP，6MWT and LVEF before and after treatment in the two groups ±s

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比较Tab.4 Comparison of NT-proBNP，6MWT and LVEF before and after treatment in the two groups ±s

注：与体外反搏治疗组治疗前相比，aP＞0.05；与本组治疗前相比bP＜0.05；与本组治疗前相比cP＜0.05；治疗后常规治疗组与体外反搏治疗组相比，dP＜0.05

组别体外反搏治疗组常规治疗组例数41 39 NT-proBNP（pg/mL）治疗前375.18±206.66 360.58±208.75a治疗后160.27±32.17b 186.83±33.75c/d 6MWT（m）治疗前351.87±27.80 350.08±26.91a治疗后484.31±33.56b 413.92±21.80c/d LVEF（%）治疗前58.10±4.65 58.74±3.65a治疗后64.27±3.15b 61.97±2.47c/d

3 讨论

流行病学调查研究显示HFpEF 患者以老年人为主，故目前普遍将HFpEF 归为“老年综合征”［3］，且HFpEF 的病理生理机制相对复杂，包括（1）血流动力学机制：左心房持续充血导致左心房高压进而导致舒张功能受损；部分肺血管疾病及其他原因致使肺动脉高压从而导致右心室功能障碍；血浆容量扩张与右心扩大及心脏总体积增大均存在相关性。（2）分子机制：多种细胞生物因子导致的全身微血管炎症；因心肌能量受损（线粒体结构及功能异常、第五利用率变化和细胞内钙超载）导致心脏代谢功能异常；细胞肌联蛋白与细胞外心肌纤维化结构异常［4］。HFpEF 患者常存在非特异性的临床症状和体征，可表现为：乏力、体重增加、呼吸困难、运动耐量降低、下肢及面部水肿、异常充血、肾功能不全、腹水等，也会发生抑郁、焦虑等特殊症状。目前关于老年HFpEF 的治疗方式分为药物治疗和非药物治疗：药物治疗是心力衰竭研究的热点，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物，但目前关于治疗老年HFpEF 的药物研究阳性结果不多；非药物治疗包括疾病管理、运动与锻炼、控制体重以及EECP、植入埋藏式的肺动脉压监测装置等；HFpEF 常伴有衰老、多种慢性合并症和多器官的共同参与，易合并高血压、冠心病、房颤、糖尿病、肾功能不全等疾病，其中高血压是最常见的合并症［5］。因此HFpEF 的合并症治疗也必不可少，合并症的缓解有利于老年HFpEF 的治疗［6］。针对HFpEF 的药物治疗研究较多，但效果不佳，本文主要针对HFpEF 的非药物治疗：EECP进行相关讨论分析。

EECP 是一种无创、有效、绿色、安全的非侵入性物理治疗方式，通过包裹于小腿、大腿下部和大腿上部/臀部的三个气囊，在心电门控下自小腿向近端于心脏舒张期依次充气，产生逆行动脉逆流、增加冠状动脉灌注压从而改善心肌缺血状况［7］。早在2002年，EECP 就被美国食品药品管理局（FDA）批准用于慢性心力衰竭的治疗，特别是NYHA 心功能分级在Ⅱ～Ⅲ级的患者，在生存质量方面得到了大幅度改善，并且在治疗后接下来的两年中，大部分心衰患者在无不良事件情况发生的情况下得到了持续的益处［8-9］。MICHAELS 等［10］的研究表明：EECP 与主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon counter-pulsation，IABP）具有相同的效果，且在不增加心率的情况下增加心输出量，EECP 治疗期间对心脏前后负荷的影响也处于平衡状态，不影响心脏功能。MASUDA 等［11］则证实EECP 治疗可诱导血管内皮因子NO 的释放，并可降低血浆心房利钠肽（ANP）和BNP 水平，从而改善心肌灌注以及扩张冠状动脉血管。FELDMAN等［12］关于心力衰竭的一项多中心随机对照单盲临床研究，即PEECH 研究（prospective evaluation of eecp in congestive heart failure，PEECH）表明：EECP治疗延长心衰患者持续时间，改善NYHA 心功能状态及生存质量，并且是安全有效的。

HFpEF 的病理生理机制表明：HFpEF 常出现左心室主动松弛及被动僵硬方面显著异常，故老年HFpEF 患者常合并左室舒张期功能障碍［13］，而左室舒张功能受损通常为缺血的一种表现，EECP一方面在心脏的收缩期能够通过气囊放气使外周血管充分扩张，从而降低外周阻力、增加心脏输出量、增强心脏收缩性能；另一方面在心脏舒张期通过气囊依次充气增加心脏回心血量，增加心肌血氧供给，从而达到改善心肌缺血状态的目的；其次通过增强冠状动脉血流及增加冠状动脉侧支循环的建立和开放，从而减少心肌缺血的发生及进展。EECP 通过以上作用机制可改善老年HFpEF左室舒张功能障碍。在一项临床随机对照试验中，GLOEKLER 等［14］发现：EECP 在治疗心力衰竭患者时，其症状的缓解程度与左心室收缩和舒张功能改善、心肌需氧量指数下降存在相关性。老年HFpEF 患者常表现为一种运动不耐受的慢性症状，严重影响了患者的生存质量。有研究表明［15］，运动能够改善HFpEF 患者心室舒张功能，降低病死率和再住院率，并改善患者运动耐量及生存质量。关于EECP 与运动关系的研究已被证实［16］，EECP 治疗类似于体育锻炼，效果如同跑步一样，可增加下肢动脉血流的速度及血管切应力，改善血管内皮功能，从而影响血管内皮细胞因子：增加舒张血管因子一氧化氮（NO）等的释放及减少缩血管物质内皮素-1（ET-1）等的表达从而扩张血管，NO 的释放和ET-1 的减少与冠脉血流储备以及内皮功能的改善也密切相关。并且EECP 可以在不损伤肌肉和关节的前提下，增加下肢及全身的血液循环，可以作为不宜剧烈运动的老年HFpEF患者的主要治疗方式及一般HFpEF 患者补充治疗方式。EECP 可以提高老年HFpEF 患者的运动耐量和生存质量。

本研究对象中，在治疗后体外反搏治疗组和常规治疗组患者NT-proBNP 水平均降低，但体外反搏治疗组降低更加明显。NT-proBNP 由心室肌细胞产生，是诊断慢性心力衰竭的重要指标之一，也是预测患者预后的重要指标［17］。因此，常规治疗相比，加用EECP 能够更加有效改善老年HFpEF严重程度。治疗前，两组6MWT 和LVEF 差异无统计学意义，治疗后体外反搏治疗组6MWT 和LVEF水平的增加较常规治疗组更加显著，且体外反搏治疗组临床疗效总有效率高于体外反搏治疗组。6MWT 能够直观的评估心力衰竭患者运动耐量，并且为全因死亡率的独立危险因素；LVEF 则是客观反映心功能的指标之一［18］。因此，与常规治疗相比，加用EECP 治疗能够更好地改善患者心功能，提高运动耐量，改善生存质量。针对老年HFpEF伴多种合并症的重要特点，EECP 治疗通过其独特的血流动力学及血管内皮功能改善机制在此方面也表现突出，针对常合并的高血压、冠心病、2 型糖尿病、肝肾功能不全等疾病，国内外的多项相关研究已经证实EECP 在治疗以上合并症方面疗效显著，因此EECP 在治疗包括老年HFpEF 在内的多系统疾病方面疗效突出［19］。

本研究存在一定的局限性：本试验病例数目较少，需要进一步的多中心大样本研究，并随访HFpEF 患者，进一步监测NT-proBNP、6MWT、LVEF 等指标的变化并明确患者预后情况；HFpEF患者常合并房颤，这就导致LVEF 的测量结果受影响，本文采取取平均值的方法，关于此类患者的LVEF 测定需要进一步研究；以及能否将LVEF 作为HFpEF 治疗效果评估指标的研究也值得去做。本研究通过多种检测指标阐释了EECP 治疗HFpEF 的有效性，为临床医生治疗该类疾病提供更多选择。

综上，在心力衰竭常规治疗的基础上加用EECP 治疗，对于老年HFpEF 患者来说能够产生更好的治疗效果，显著提升老年患者运动耐量，对老年患者生存质量的改善也具有积极作用，安全性方面也值得肯定，值得在临床中推广。由于试验时间及样本量的限制，本试验结果仍需要大规模的临床研究来进一步探究其分子及病理机制。