医疗器械技术审评复杂件补正难点分析

上海市食品药品监督管理局认证审评中心 （上海 200020）

内容提要： 为加强落实医疗器械技术审评“一次发补、一次补正”的要求，文章汇总自2018年7月～2019年12月上海审评中心的231件复杂注册申请件，梳理资料补正过程中需多次沟通和修改的难点，总结共性问题并分类描述，供审评员和企业注册人员参考。

为保证医疗器械的安全性和有效性，医疗器械产品上市前需向食品药品监督管理部门申请注册或办理备案。上海市食品药品监督管理局认证审评中心（以下简称“审评中心”）作为上海市第二类医疗器械注册申请的技术审评部门，根据《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）和《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）等规范性文件的要求开展技术审评工作。文件中对技术审评补正的情况明确要求如下：“技术审评过程中需要申请人补正资料的，技术审评机构应当一次告知需要补正的全部内容。申请人应当在1年内按照补正通知的要求一次提供补充资料；技术审评机构应当自收到补充资料之日起60个工作日内完成技术审评。”文件中的“一次发补、一次补正”操作对技术审评人员和企业注册人员的专业水平和沟通能力均提出了较高的要求。实际工作中，较复杂的产品注册申请件，特别是首次注册和变更注册申请，往往补正资料难以达到审评要求，需要审评员与企业注册人员多次沟通完善补正资料，以完成对拟上市医疗器械的安全性、有效性研究及其结果的系统评价，得出审评结论。本研究汇总了审评中心的复杂注册申请件，梳理了资料补正过程中需多次沟通和修改的难点，总结共性问题并分类描述，供审评员和企业注册人员参考。

1.复杂注册申请件基本情况及补正关注点

本研究共纳入了自2018年7月～2019年12月审评中心的231件复杂注册申请件，其中有源医疗器械91件，无源医疗器械55件，体外诊断试剂产品85件。企业收到补正通知书后，与审评员多次沟通修改补正资料后通过技术审评，其沟通的主要关注点集中在以下几个方面。

产品型号规格：型号规格的描述需精确，不同型号间的差异需描述清楚，特别是规格较多的部件需详细描述，如试剂产品试纸条色彩编号与对应浓度的说明、电动钻锯产品锯片尺寸代号的意义等。

关键性能指标：部分申请件对关键性能指标的研究资料不充分，缺少了部分关键性能指标，如无菌产品的灭菌验证资料、重复使用灭菌产品的最大灭菌剂量验证和灭菌工艺研究资料、图像处理软件的软件重建质量验证资料、光疗仪的治疗剂量研究、骨水泥注入器的骨水泥混合均匀性验证资料等。应确定强制性标准要求的性能指标或推荐性标准中需要执行的指标是否全面覆盖。变更申请件中对于产品结构变化后随之而来的性能指标变化应进一步补充研究资料。部分申请件对于原材料的研究资料不充分，如金属件缺少合金材质证明文件，套管件缺少医用硅油的证明文件、生物学评价报告、制造商信息、质量控制要求等，补正时应补充完善。

性能测试方法：部分申请件对检测方法的表述过于简单、不具有可操作性，或检测方法参数设定不明确，如产品运输稳定性研究的具体实验条件不明确、试剂产品特异性试验干扰物浓度不明确、正畸矫治器的矫治力检测材料不明确、人工耳蜗语音处理器实际使用和检测方法中频段不一致等情况，补正时应详细补充试验步骤和试验参数等，关键性能的检测方法应提交进一步确认资料。部分申请件的检测方法与中国药典或相关标准中的方法不一致，应提交说明文件和方法确认资料等。部分申请件使用了自制检测仪器，应补充自制检测仪器的原理、技术参数、硬件软件等信息。

临床评价资料：申请件中临床评价资料出现问题的频率较高，企业注册人员和审评员应重点关注。最常见的问题是同品种比对的临床评价资料中，未对申报产品和对比产品的差异部分作出评价，或是未对申报产品和免临床目录产品的差异部分提交说明。在对比产品的选择方面，部分申请件选择三类产品与申报的二类产品做比对，部分申请件选择与申报产品预期用途不同的产品作比对，补正时均需要重新选择对比产品完成临床评价。此外，部分有源产品申请件临床评价资料中缺少软件部分的对比评价，部分申请件临床评价资料中缺少统计学处理或缺少结论，应补充完善。

检验报告：部分申请件的检测报告中缺少关键指标，如义齿消毒指标中的初始污染菌指标、制氧设备的制氧性能指标、雾化器的微生物限度指标等，补正时应补测完善。部分申请件典型性覆盖说明不清晰或缺少电磁兼容覆盖性说明，或对型号之间结构差异的对比说明不足。部分有源产品变更申请件修改了电气绝缘图，应补交检验报告。部分变更申请件应对新增规格型号补交自检报告，及企业具有自检能力的相关资料。部分申请件规格中含儿童用器械，其尺寸与成人不同，不可覆盖，需提供儿童用械的检测报告。

产品预期用途：部分变更申请件产品结构变化，应对预期用途进一步明确；部分申请件预期用途与免临床目录或分类目录中描述不一致，应进一步规范；预期用途与研究资料中的使用范围不一致，应修改明确。

其他关注点：部分申请件的产品需要与其他产品配套使用，需明确对配合使用产品的要求，如带线缝合针与缝合线的规格匹配需解释说明，雾化器说明书中应增加外接气源的规定，电极产品应提交配合主机的参数资料，牙齿美白仪应对配套的漂白剂做明确要求并提供依据等。部分申请件提出对产品性能指标降低要求的变更申请，企业和审评员应重点关注，以高标准首次注册的产品，申请降低标准的变更需要提交充分的原因说明，并提交相关文件证明产品安全性、有效性不降低。

2.特殊类别产品复杂件补正难点分析

2.1 医疗器械软件产品

医疗器械软件产品因其特殊性，对于注册申报资料另有要求，参见《医疗器械软件注册技术审查指导原则》[1]（以下简称“软件指导原则”）。其复杂件的补正常见以下难点：①技术要求中对于软件命名规则和软件版本号表述不清，或性能指标部分描述不完整，如缺少软件报警功能等安全性指标的描述。根据软件指导原则的要求，“软件组件应在医疗器械产品技术要求中进行规范，其中“产品型号/规格及其划分说明”应明确软件的名称、型号规格、发布版本、版本命名规则、运行环境（控制型软件组件适用，包括硬件配置、软件环境和网络条件），而“性能指标”应明确软件全部临床功能纲要。”复杂件补正时应予以重点关注。②软件描述文档未提供或资料不全，如软件核心功能、使用环境或核心算法描述不清晰。应根据软件指导原则中“软件描述文档框架”表格中的内容全面提供资料。值得注意的是，配合手机App使用的个人用医疗器械产品逐渐增多，申报资料中应注意明确手机硬件、网络安全和使用环境等信息。③关于嵌入式软件，由于与医疗器械硬件结合紧密，容易被误认为非软件组成。软件指导原则中明确“软件组件包括嵌入式软件和控制型软件，其中嵌入式软件（即固件）运行于专用（医用）计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件”，因此应按照软件要求提供所需资料。④使用现成软件的产品，其核心功能确认资料不完整。使用现成软件风险相对较高，验证与确认部分的资料应清晰全面以保证现成软件的质量和安全。

2.2 体外诊断试剂产品

体外诊断试剂产品的申报资料要求参见《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[2]。在实际审评中发现以下几点问题易被忽视，需重点关注：①参考区间确定资料中，所采用的样本来源需适当，部分申请件采用了不健康人群的数据，需补充试验。②部分申请件未提供校准品原料及其来源的说明，特别是生产校准品用的血清样本合法来源证明。③包装规格以测试数做定义的，应提供装量检测的验证资料。④产品组成中含IC卡的申请件，应提供IC卡的全部信息内容、工作曲线的研究资料和溯源信息等。⑤临床评价资料中，部分申请件的申报产品与对比试剂所测的物质略有差异，需要提供说明。

2.3 生化分析仪产品

生化分析仪产品市场需求较大，申报量较多，申报资料涉及面广，实际审评过程中遇到的难点较多，汇总如下：①关键性能指标的研究资料不完善，如缺少生化分析仪的波长准确性资料、缺少校准卡的赋值信息及偏差范围研究资料、缺少适配试剂与仪器可组成封闭系统的研究资料、精密度验证资料未覆盖所有波长、质控卡的量值传递验证方案不合理等，均是实际审评中的常见问题。②技术要求中关键性能指标的操作方法不完善，如生化分析仪光学系统指标检测较为复杂，需细化操作方法，使其具有可操作性。③检验报告不完整，如缺少质控卡的检测报告，或报告中缺少关键指标，如型式检验未覆盖所有波长、或缺少波长准确性指标等，均为产品检验的关注重点。

3.小结

医疗器械技术审评“一次发补、一次补正”的工作要求需要企业与审评员之间及时沟通、密切配合，审评中心已建立补正资料预审查服务机制，旨在加强企业注册人员与审评员之间的沟通交流，明确技术审评补正过程中对补正要求的解读，通过预审查强化服务企业，更好地完成补正资料的准备工作。此前也有部分研究对第二类医疗器械技术审评的常见问题进行了总结[3-5]。本研究重点集中在复杂申请件，分析企业与审评员需加强关注和沟通的难点，总结共性问题，为医疗器械复杂申请件资料准备和技术审评相关人员提供参考。