新型促炎消退介质——消退素的生物效应及机制

李红艳 宋洪强 (山东第一医科大学(山东省医学科学院)运动医学研究所，山东 泰安 271000)

消退素是近年来发现的新型内源性促进炎症消退介质，在多种疾病模型中显示出其强效的生物效能。消退素可作为炎症的“刹车信号”，通过限制炎症细胞浸润、抑制炎症信号通路的激活、减少炎症因子分泌等机制促进炎症的消退。除此之外，消退素还具有缓解疼痛、抗凋亡、抗氧化、抗纤维化、促进组织修复等功效。

1 消退素的来源与分类

消退素是来源于ω-3多不饱和脂肪酸的内源性抗炎和促进炎症消退的脂质介质。根据其来源不同，消退素分为D类和E类，分别是来源于二十碳五烯酸(EPA)的E类消退素(RvE)、来源于二十二碳六烯酸(DHA)的D类消退素(RvD)〔1，2〕。EPA在阿司匹林乙酰化环氧化酶(COX)-2和5-脂加氧酶(LOX)催化作用下合成RvE(包括RvE1、RvE2)〔3〕。RvD则是由DHA衍生而来，在15-LOX催化作用下合成RvD1～RvD4，在阿司匹林同时存在时通过阿司匹林乙酰化COX-2的催化作用，合成阿司匹林触发的RvD(AT-RvD)，包括AT-RvD1～AT-RvD4〔4〕。

2 消退素的生物学特性与机制

2.1消退素的抗炎作用 作为炎症的“刹车”信号，消退素对肺炎、皮肤炎症、神经胶质细胞炎症等多种疾病模型均可起到强效的抗炎作用〔5～7〕。Zhao等〔8〕采用腹膜内注射雨蛙肽和脂多糖制作小鼠急性胰腺炎模型，分别于8 h和24 h处死小鼠检测指标，结果表明腹腔注射RvD1可以明显降低血清中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6等炎症因子水平，显著减弱胰腺组织中髓过氧化物酶(MPO)的活性，明显改善胰腺组织病理学损伤，有效保护胰腺功能。Bisicchia等〔9〕采用小脑半球切除的方法制作大鼠脑损伤动物模型，于第3、5、7天给与消退素干预，结果表明：RvD1可以通过脂氧素A4受体/甲酰肽受体(ALX/FPR2)受体上调炎症消退靶基因的表达，减轻神经胶质细胞的炎症反应，并抑制神经元细胞死亡，从而起到促进脑的功能恢复的作用。除此之外，体外研究表明RvD1可以阻断IL-1B诱导的p38/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，应激活化蛋白激酶(JNK)1/2和核因子(NF)-κB/p65等炎症信号通路的激活，显著降低COX-2、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等炎症因子的表达，发挥其对骨性关节炎的消退作用〔10〕。

2.2消退素的镇痛作用及机制 近年来，大量研究表明消退素对术后疼痛过敏及慢性疼痛、神经性疼痛、内脏性疼痛都有明显的干预效果〔11～13〕。Meesawatsom等〔14〕采用足底注射角叉菜胶的方法制作大鼠炎性疼痛模型，研究发现脊髓鞘内注射AT-RvD1可以抑制外周伤害性神经纤维的诱发反应，减轻大鼠的疼痛反应。Liu等〔15〕采用手术的方法制作大鼠非压迫性腰椎间盘突出症模型，术后鞘内灌注RvD1干预3 d，发现RvD1可以通过抑NF-κB和磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK)通路活性，下调TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达，有效减轻大鼠的根性神经痛，可见消退素不失为一种新的治疗神经性疼痛的新药。另外，对小鼠背根神经元的体外研究发现RvE1可以逆转伤害感受性神经递质(SP)诱导的瞬时伤害感受器(TRPV)1活性增强，表明消退素的抗伤害感受作用主要是通过神经元上的G蛋白耦联受体(GPCR)实现的〔16〕。

2.3消退素的抗凋亡作用 细胞凋亡是多种疾病发生的机制，近年来研究发现消退素可以通过限制凋亡蛋白的表达减轻细胞的凋亡损伤，对组织、细胞起到一定的保护作用。Zhang等〔17〕采用手术的方法制作大鼠肝脏局部缺血再灌注损伤模型，发现术前AT-RvD1静脉注射可以增强大鼠肝脏中miR-146b的表达，抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎症因子的释放，降低丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平，抑制细胞凋亡，从而起到减轻肝脏组织损伤的作用。有学者通过手术结扎左前降支(LAD)动脉诱导小鼠急性心肌梗死(AMI)模型，发现RvE1早期干预(第1～7天)可以通过抑制炎性细胞募集和梗死周围心肌细胞凋亡减少心肌梗死面积，起到心脏保护作用〔18〕。消退素对细胞的保护作用在一些体外研究中得到了支持。Benabdoune等〔10〕用4-羟基壬烯醛(HNE)诱导软骨细胞损伤，发现消退素干预细胞可以降低HNE诱导的蛋白激酶B(Akt)失活、Bcl2表达降低及凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3、caspase-9的活性增强，减少乳酸脱氢酶(LDH)的释放，显示出强效的抗凋亡效应。此外，对肺泡Ⅱ型细胞(ATⅡ)、PC12细胞的体外研究同样表明消退素可以明显降低凋亡蛋白的表达，显著降低细胞凋亡率，减少细胞损伤，提高细胞活力〔19，20〕。

综上所述，消退素可以通过降低凋亡蛋白活性，减少乳酸脱氢酶及炎症因子的释放，显示其对细胞的保护作用。由于细胞凋亡是疾病导致的损伤途径，因此，消退素的抗凋亡作用对疾病的预防、治疗具有很大的应用价值，对其具体的抗凋亡信号通路以及分子机制的阐明应该成为今后研究的方向。

2.4消退素对抗氧化应激的作用 消退素通过其特定的机制在不同的组织中发挥了其抗氧化的作用。Takamiya等〔21〕对巨噬细胞的体外研究显示：低浓度RvE1可以抑制香烟提取物(CSE)诱导的RAW264.7细胞中活性氧(ROS)水平的升高，显示RvE1对临床治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)中氧化自由基造成的肺损伤具有重要意义。Zhao等〔22〕采用手术的方法制作大鼠缺血再灌注肺损伤模型，发现静脉RvD1(100 μg/kg)给药可以显著降低肺组织丙二醛(MDA)水平，增强超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性，提高细胞抗氧化能力，从而减少自由基诱导的肺组织损伤。最新研究表明AT-RvD1在百草枯诱导的急性肺损伤小鼠模型中通过调控抗氧化转录因子(Nrf2)及其下游抗氧化基因的表达，在百草枯诱导的氧化应激条件下发挥抑制脂质过氧化的作用〔23〕。除肺组织外，有学者表明RvD1在血管内皮损伤中同样起到了一定的抗氧化作用，通过抑制黄嘌呤氧化酶(XO)活性和ROS产生，使内皮细胞黏附连接免受破坏，对增强血管内皮屏障具有重要意义〔24〕。另外，Zhang等〔25〕表明在糖尿病后角膜损伤小鼠模型中，RvD1局部用药可以提高谷胱甘肽、Nrf2水平，并增强其下游抗氧化基因表达，保护角膜上皮细胞免受氧化应激损伤。Saito等〔26〕研究表明，RvD1在紫外线灯照射诱导的皮肤疾病模型中通过抑制氧化应激及炎症对皮肤组织起到了保护作用。

氧化应激与许多慢性炎症相关，使氧化系统和抗氧化系统失衡，参与多种组织损伤。而消退素在多种组织中可以通过减少氧自由基的产生，增强抗氧化基因的表达发挥强效的抗氧化作用，在多种组织损伤疾病的预防及治疗具有重要意义。

2.5消退素减轻组织器官纤维化 Qu等〔27〕采用手术的方法制作小鼠梗阻肾模型，发现RvE1和RvD1干预可以抑制肾间质细胞纤维化，减少成纤维细胞增殖，表明消退素在梗阻肾脏中发挥有效抗纤维化作用。Qiu等〔28〕通过血吸虫感染制作小鼠肝脏纤维化模型，研究发现RvE1干预可明显降低层黏连蛋白(LN)、透明质酸(FIA)、Ⅲ型胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)水平，抑制成纤维细胞生长，有效缓解小鼠的肝脏纤维化。Zheng等〔19〕学者对人ATⅡ及肺成纤维细胞的体外研究同样证实了消退素抵抗纤维化功能，其研究结果显示RvD1干预可以显著抑制转化生长因子(TGF)-β诱导的肺泡上皮间质细胞转分化(EMT)，同时通过磷脂酰肌醇-3酸酶(PI3K)/Akt信号途径抑制肺组织原代成纤维细胞(HLF)增生和细胞分化，为肺部纤维化性疾病提供了一种新的治疗策略。纤维化是多种器官慢性功能衰竭的共同过程，器官功能受损发展到一定阶段会出现纤维化，越来越多研究表明消退素可以对抗组织纤维化，其机制主要与抑制成纤维细胞增殖与及间质细胞分化有关。因此，消退素通过减轻组织纤维化，从而延缓了器官衰竭过程，对纤维化疾病的预防及治疗具有重要意义。

2.6消退素促进受损组织修复 Sok等〔29〕人用嵌入了AT-RvD1的可降解生物材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)膜植入到小鼠背部损伤组织中，发现实验组小鼠组织中检测到中性粒细胞浸润减少，单核细胞及巨噬细胞募集增多，证明AT-RvD1可以通过调节免疫应答减少组织损伤，促进组织再生和和血管发生，对受损组织的修复具有非常重要的意义。Vasconcelos等〔30〕采用手术的方法在大鼠股骨外侧髁制作圆柱形缺损，发现嵌入RvD1的壳聚糖多孔3D支架植入缺损处可以诱导新骨形成，增强骨小梁厚度，从而加速骨愈合，促进了骨的修复。Zhang等〔25〕去除糖尿病小鼠中央角膜上皮制作角膜损伤模型，发现RvD1局部用药可以促进角膜上皮细胞及角膜神经的再生，并可促进角膜组织感觉恢复，此项研究结果为糖尿病后的角膜疾病的治疗提供了重要靶向。

3 小结与展望

消退素一种内源性多不饱和脂肪酸衍生物，大量文献报道消退素具有显著的抗炎、镇痛、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化等多种功效。目前研究表明消退素的抗炎、镇痛与 NF-κB、MAKP、Akt等炎症通路的抑制及炎症因子分泌的减少有关。消退素可以通过抑制凋亡相关基因表达、减少凋亡蛋白产生发挥其强效的抗凋亡功效，但具体信号通路机制尚不是十分清晰，有待于我们进一步研究。相关研究显示对消退素具有抗纤维化的功能，主要是通过抑制成纤维细胞增殖与分化实现的。消退素促进组织修复的效应与组织损伤早期的抗炎效应有关，具体的机制与信号通路尚不明确。

综上，消退素可以成为抗炎、抗纤维化、镇痛等药物的研发方向，成为抗凋亡、促进组织修复的关键靶点，未来需要更多围绕其作用机制、药物安全性等方面的研究进一步验证，为消退素的临床应用奠定基础。