临产妊娠期肝内胆汁淤积症患者凝血功能分析

邱智枫,张杰良△,黄雪珍

(1.南方医科大学附属小榄医院检验科,广东中山 528415)

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是继病毒性肝炎之后,孕妇中第二常见的肝脏疾病[1],不同地区的发病率不同,南美洲的发病率最高,为9.20%～15.60%,欧洲0.10%～0.20%,中国的发病率约为1.22%[2-3]。ICP绝大部分表现为总胆汁酸(TBA)增高,其与围产期不良结局、早产、胎儿窘迫和宫内胎儿猝死的风险增加有关,而孕妇的结局通常是良性的,但也有研究表明,ICP可能导致产后出血或血栓事件的发生率增加,在发展中国家,产科出血是导致孕产妇死亡的重要原因[4],目前对于ICP孕妇产前凝血功能改变的报道较少,本文将对临床孕妇的凝血指标进行比较,主要检测抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、活化部分的凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)及计算相应的凝血酶原时间百分比(PT%)和国际标准化比值(INR),探讨临产ICP患者的凝血功能情况。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2018年10月1日至2019年3月31日于本院分娩的66例妊娠期肝内胆汁淤积症患者纳入病例组,其中,43例为轻度ICP,年龄18～40岁,平均(28.8±4.8)岁；23例为重度ICP；年龄23～42岁,平均(31.0±5.5)岁；并随机选择同期的44例正常待产孕妇作为对照组,年龄20～45岁,平均(30.3±5.5)岁。3组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 参照2015年(最新)发布的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》[5]符合以下即可诊断为ICP:孕妇空腹血清TBA水平升高≥ 10 μmol/L,伴或不伴皮肤瘙痒、黄疸等症状；血清TBA水平在正常范围内,但有其他原因无法解释的肝酶或总胆红素水平升高,且产后瘙痒消失,肝功能恢复。 严重程度的判断则主要根据TBA水平及临床症状,血清TBA为 10～40 μmol/L,以皮肤瘙痒为主,无明显其他症状为轻度ICP,血清TBA ≥ 40 μmol/L,临床症状严重为重度ICP。

1.2.2排除标准 心脏、消化、泌尿等重要系统功能异常者；近期内服用过影响凝血功能药物者；病例资料不完整者。

1.3仪器与试剂 采集各组孕妇分娩前的空腹肘静脉血2.0 mL,于含有枸橼酸钠的真空采血管中,立即颠倒混匀,待充分抗凝后,使用Sysmex CS5100全自动凝血分析仪及配套试剂进行凝血项目检测。

2 结 果

2.13组临产孕妇基本情况及TBA比较 经统计分析,3组临产孕妇初产、经产构成比差异无统计学意义；3组孕周差异无统计学意义；TBA随着严重程度增加而升高,差异有统计学意义(P<0.01)；对照组没有例数出现皮肤瘙痒症状,轻、重度ICP均有部分患者出现皮肤瘙痒,差异有统计学意义(P<0.01),见表1。

2.23组临产孕妇凝血功能比较 与对照组相比,轻度ICP临产孕妇PT未见明显延长,而重度ICP组PT延长(P=0.029)；与对照组相比,轻度ICP、重度ICP临产孕妇的TT均有不同程度的延长,且呈趋势性,差异有统计学意义(P<0.01)；3组临产孕妇ATⅢ、APTT、FIB、D-D和PT%、INR差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 3组基本情况比较

表2 3组凝血功能比较或M(P25～P75)]

注:1、2分别为对照组与轻度ICP组、重度ICP组比较,3为轻度ICP组与重度ICP组比较,*为P<0.05

3 讨 论

ICP多发生妊娠中晚期发生,主要表现为血清TBA升高,部分患者伴有肝功能异常、皮肤瘙痒、黄疸等。由于TBA升高为诊断ICP的重要标准之一,并以40 μmol/L为界限进行轻、重度分级,因此3组TBA差异有统计学意义(P<0.01)；对照组患者未见皮肤瘙痒,轻、重度ICP组部分孕妇出现不同程度的皮肤瘙痒,常见部位为腹部和四肢,且夜间加重,重度ICP患者中,最早出现皮肤瘙痒者为妊娠3个月时,皮肤瘙痒是ICP的特征性表现,由于胆管内大量的胆汁淤积,引起肠肝循环障碍,皮下胆酸聚积,刺激皮肤感觉神经末梢,导致皮肤瘙痒[6],因此,对于孕期任何时期出现的不明原因的皮肤瘙痒,均该引起重视,警惕ICP的发生,必要时进行胆汁酸检查,适当使用熊去氧胆酸能有效、安全地改善ICP患者的瘙痒症状和肝功能,并可降低ICP患者中母亲和胎儿的不良结局发生率[7]。

PT主要是反映外源性凝血系统功能,预示着肝脏短期内的合成能力,特别是合成维生素K依赖性凝血因子[8]。PT延长主要见于先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ减少及纤维蛋白原缺乏、获得性凝血因子缺乏,如弥散性血管内凝血(DIC)、原发性纤溶亢进、阻塞性黄疸、维生素K缺乏、血循环中抗凝物质增多等。本研究发现,轻度ICP组临产孕妇PT未见明显延长,而重度ICP组则PT延长,而APTT和FIB差异无统计学意义,与王敏[9]的结果相同,说明重度 ICP 临产孕妇凝血功能出现异常,可能会引起产内和产后出血,应重视重度ICP患者的凝血功能。PT延长可能是因为ICP患者会脂肪吸收不良引起脂肪泻,这可能会影响维生素K的吸收,持续性重度胆汁淤积引起的吸收不良可能导致维生素K缺乏,最终凝血功能受损[10]。《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中也提到,部分ICP孕妇会出现维生素 K相关的凝血因子缺乏,导致产后出血的风险增加。而临产孕妇是否需要检测或者适量补充维生素K,以预防产内和产后出血有待更多的临床数据进行验证。在国外,有研究认为ICP患者即使出现明显肝损伤迹象,都还没有凝血功能异常[11],而在国内的报告则认为凝血功能异常的发生率高达20%[12],多表现为PT延长,本研究中临产ICP孕妇PT也是延长的,这些结果不同的原因,尚不清楚,有可能是因为ICP的诊断存在差异或者是地域差异。值得一提的是,在国内外文献中,ICP患者APTT均未见明显改变[13-14],这与本次研究的结果一致。研究中发现临产ICP孕妇TT延长,且重度ICP者延长更明显,TT主要反映血浆中肝素类抗凝物的存在情况,这是由于ICP患者肝功能受损,生成分解肝素的酶类减少,血浆中类肝素抗凝物水平升高[15],因此,表现为TT延长。

ICP临产孕妇凝血功能发生改变,TT延长,重度者还会PT延长,应密切关注临产ICP孕妇的凝血功能,避免产中或产后出血。